La lógica combinacional de las redes genéticas y de transcripción (o un ejemplo de una puerta lógica OR)

Por Francisco R. Villatoro, el 24 septiembre, 2009. Categoría(s): Bioquímica • Ciencia • Informática • Science ✎ 2

Dibujo20090924_Plasticity_transcriptional_regulation_phosphoregulation_two_transcription_factors_kinases_creates_OR_logic_gate

La figura muestra una puerta lógica OR implementada mediante dos factores de transcripción distintos (arriba) o dos quinasas (abajo). La plasticidad en la regulación de la transcripción de genes y la fosforregulación de proteínas permite emular circuitos lógicos combinacionales muy complejos. Poco a poco los biólogos están utilizando técnicas de lógica booleana y circuitos combinacionales para desvelar los secretos de esta plasticidad de la regulación en las redes genéticas y de transcripción que controlan a las células, que les permite adaptarse a un entorno que cambia continuamente. Aún así, todavía estamos lejos de comprender estos procesos en toda su complejidad.

[Update: 24 dic. 2009] La función de muchas proteínas depende de factores dinámicos como la fosforilación (la adición de grupos fosfato (PO4) a diferentes sitios de dicha proteína) y muchas proteínas presentan múltiples sitios que se pueden fosforilar. Estos sitios actúan como interruptores on/off cuya función es regular ciertas funciones de dicha proteína. Como las funciones de las proteínas dependen del acceso de ciertas sustancias a ciertos lugares de la proteína, la fosforilación puede impedir dicho acceso cambiando la configuración tridimensional de la proteína. La clave de la regulación de la función gracias a la fosforilación es que es reversible, cada sitio de la proteína se puede desfosforilar.

El ejemplo más famoso de regulación de una proteína gracias a la fosforilación es la proteína supresora de tumores p53 que con 393 aminoácidos tiene al menos 18 sitios de fosforilación, con lo que puede encontrarse en 218 configuraciones diferentes. ¿Cada una de estas configuraciones tiene una función distinta? Se cree que no, afortunadamente, la evolución no hace uso de todas estas configuraciones. Aún así, el número de posibles configuraciones cuando tenemos en cuenta múltiples moléculas es enorme. La red booleana de una célula es mucho más compleja que la de un Pentium. Quizás, como en el caso del Pentium, su estructura modular es suficientemente sencilla como para que podamos soñar que algún día la comprenderemos.

La figura que abre esta entrada está extraída de la información suplementaria del artículo de Liam J. Holt et al. «Global Analysis of Cdk1 Substrate Phosphorylation Sites Provides Insights into Evolution,» Science 325: 1682-1686, 25 September 2009. Dado que soy informático (y físico) de formación, la figura me llamó poderosamente la atención. Aún así el artículo no trata sobre la simulación de circuitos de lógica combinacional gracias a la fosforilación de proteínas. Estudia la proteína Cdk1, quinasa dependiente de ciclina, que se encarga del control de la división celular mediante la activación/desactivación de ciertas funciones de otros proteínas gracias a la fosforilación de ciertos sitios de dichas proteínas (la quinasa se une a una ciclina para poder actuar). Han estudiado in vivo en la levadura de la cerveza, Saccharomyces cerevisiae, 308 proteínas que son fosforiladas por la Cdk1 y han indentificado 547 sitios de fosforilación diferentes en dichos sustratos. Los autores han realizado un estudio evolutivo de estos sitios de fosforilación comparando dichos sitios de fosforilación en proteínas sustrato de la Cdk1 análogas en otras especies del linaje de los ascomicetos.

En el contexto de la lógica (booleana) combinacional en biología, el hecho de que la proteína Cdk1 logre fosforilar o no hasta 547 sitios de diferentes sustratos indica que el espacio de posibles configuraciones cada célula in vivo tiene una dimensión de al menos 2547. Aunque seguramente todas estas configuraciones no son alcanzables, el artículo técnico no ofrece respuesta al respecto, lo cierto es que como dichos sitios corresponden a 308 proteínas diferentes, el estado de la célula tiene al menos 2308 configuraciones posibles. Números enormes que nos recuerdan la enorme complejidad que presenta un célula in vivo.

[PS: 24 dic. 2009: tachado de texto original incorrecto] Por ejemplo, Liam J. Holt et al. «Global Analysis of Cdk1 Substrate Phosphorylation Sites Provides Insights into Evolution,» Science 325: 1682-1686, 25 September 2009 (de cuya información suplementaria he extraído la figura), han identificado en una molécula, 308 Cdk1, hasta 547 posiciones de fosforilación in vivo, es decir, esta molécula podría encontrarse in vivo hasta en 2547 configuraciones posibles. ¡Y sólo es una molécula!



2 Comentarios

  1. Siento que voy a desmontar la teoría, pero creo que hay una incorrecta interpretación del resumen del artículo de Science en el que se basa la plasticidad. Para empezar, la proteína CDK1 no tiene más allá de unos 300 aminoácidos. Así que es difícil pensar cómo fosforilarla en 547 posiciones diferentes (además, solo los aminoácidos con un hidroxilo se fosforilan, y son Ser, Thr y Tyr).

    De hecho, lo que dice el artículo es que se han medido 308 substratos de CDK1 (no la proteína «301 CDK1») y han visto que se fosforilan 547 posiciones diferentes (a razón de una media de dos posiciones por sustrato). Esto es ya mucho más lógico desde un punto de vista biológico (pero anula lo de las 2e547 configuraciones).

    Gonzalo

    1. Muchísimas gracias, Gonzalo, tienes toda la razón del mundo. Para los que no somos biólogos un nombre como CDK1 no es más que eso, un nombre. Los biólogos además véis una proteína y su estructura. Gracias Gonzalo por leer mi blog de vez en cuando… y siempre que veas errores garrafales como éste, por favor, coméntalos… todos te lo agradecemos.

      No tengo excusa. Escribí esta entrada el 24 de septiembre por la noche y ahora que la leo de nuevo me sonrojo de vergüenza. Traduje la frase «We (…) identify the positions of 547 phosphorylation sites on 308 Cdk1 substrates in vivo,» sin leerla, y me monté una película… mil perdones a todos.

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