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El hito histórico más importante de la biotecnología fue el descubrimiento de la regulación genética, cómo los genes se activan y desactivan para controlar la síntesis de proteínas gracias a los operones, publicado por François Jacob y Jacques Monod hace medio siglo («Genetic regulatory mechanisms in the synthesis of proteins,» J. Mol. Biol. 1961). Este logro les llevó a obtener, junto a André Lwoff, el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1965. François Jacob es profesor emérito en el Instituto Pasteur y el Collège de France (Monod falleció en 1976 y Lwoff en 1994). La idea nació en la última planta del edificio del Instituto Pasteur. En un extremo de un largo pasillo se encontraba el laboratorio de André Lwoff, donde trabajaba François Jacob; en el otro extremo del pasillo estaba el laboratorio de Jacques Monod. Lwoff estudiaba la producción de bacteriófagos que no provocaban infección en una cepa de Escherichia coli que por tanto era lisogénica. Monod estudiaba la enzima β-galactosidasa de la misma bacteria, una enzima necesaria para el metabolismo de la lactosa que se produce sólo cuando el medio de cultivo contiene galactósidos. A primera vista ambos temas de investigación no tienen nada que ver, sin embargo, su yuxtaposición produjo un avance fundamental para la comprensión de la vida y para el nacimiento de la biotecnología. Esta será mi primera contribución a la IV Edición del Carnaval de Biología, cuyo anfitrión este mes es el peruano David Castro autor del blog BioUnalm. Hasta el 31 de mayo puedes participar (avisando al anfitrión en su blog o al twitter del carnaval @biocarnaval). El tema sugerido para el presente carnaval será la biotecnología.

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François Jacob nos cuenta la historia del nacimiento del operón en «The Birth of the Operon,» Science 332: 767, 13 May 2011. Yo os recomiendo la lectura de su autobiografía «La estatua interior,» un relato maravilloso de la vida científica de uno de los grandes genios de la biología de la segunda mitad del s. XX.

Jacob recibió una beca para investigar en el Instituto Pasteur gracias a su director el profesor Tréfouel. Durante su primer año de doctorado aprendió bacteriología, inmunología y virología. Recuerda Jacob que había visitado varias veces el laboratorio de André Lwoff sin éxito, hasta que en 1950 Lwoff le dijo «hemos descubierto cómo inducir el profago, ¿le interesa trabajar en fagos?» Jacob no sabía ni lo que era un profago, ni lo que era la inducción, pero con arrojo afirmó de forma rotunda «eso es exactamente en lo que me gustaría trabajar.»

Las bacteriófagos son virus capaces de infectar a las bacterias hasta destruirlas. Jules Bordet descubrió en 1925 la llamada lisogenia, una situación en la que el ciclo de infección de una bacteria por parte de un bacteriófago queda estancado, como si el fago se hubiera «dormido» sin afectar a la bacteria. Este estado latente revertía de forma súbita y la bacteria acababa siendo víctima de la proliferación de los fagos. André Lwoff descubrió que el estado latente de los fagos lisogénicos era hereditario. Las bacterias transmitían a sus células hijas la potencialidad infecciosa del fago lo que sugiere que el fago latente se duplicaba junto con la célula que lo hospeda. Lwoff bautizó al fago latente con el nombre de «profago» y dedicó sus esfuerzos a intentar activar o «despertar» a los profagos. En la primavera de 1949, gracias a la irradiación con rayos ultravioletas de bacterias infectadas descubrió de forma inesperada que los fagos se despertaron. Este hallazgo de Lwoff transformó la lisogenia en un fenómeno controlable por el experimentador.

El operón nació en la búsqueda emprendida por Jacob y Monod en 1957 del mecanismo genético de la inducción de la β-galactosidasa. Su hipótesis de trabajo era que existía un inductor endógeno, no identificado, que explicaba el nivel constante de esta enzima en el interior de las células. Gracias a la incorporación en el grupo del norteamericano Arthur Pardee, un virtuoso experimentador, lograron resultados espectaculares (con un toque de humor le llamaban «la experiencia Pijama» por PA-JA-MA de Pardee, Jacob y Monod). Los resultados indicaban que en lugar de un gen inductor, el control genético se realizaba por uno que bloqueaba la síntesis de la galactosidasa y de la permeasa, al que llamaron «represor.» Además, los resultados sugerían que debía existir una molécula intermediaria que conectase la información genética del ADN con la síntesis de las proteínas. Pocos meses más tarde, en California, se descubrió la existencia del ARN mensajero.

Una tarde de domingo en el mes de julio de 1958 viendo una película en un cine con su mujer, nos cuenta Jacob en su autobiografía lo siguiente. 

«Cierro los ojos, atento a algo extraordinario que me está pasando. Una excitación brusca mezclada de un placer confuso me invade. Y súbitamente, un relámpago. El deslumbramiento de la evidencia. ¿Cómo no lo había pensado antes? La experiencia de conjugación hecha con Élie sobre el fago, la inducción erótica, y la hecha con Pardee y Monod sobre el sistema lactosa, la experiencia PAJAMA, son las mismas. Misma situación. Mismo resultado. Misma conclusión. En ambos casos, un gen gobierna la formación de un producto citoplásmico, de un represor que bloque la expresión de otros genes, impidiendo en un caso la síntesis de la galactosidasa y en otro la multiplicación del virus. (…) Más aún, ¿dónde puede actuar el represor para poder detener todo a la vez? La única respuesta simple, la única que no hace intervenir una cascada de hipótesis complicadas es: ¡sobre el ADN mismo!»

En septiembre, tras el retorno de una visita a Nueva York, Jacob se puso a trabajar con Monod en su idea. El represor actuando sobre el ADN  se comportaba como un «switch,» un interruptor que encendía o apagaba la expresión de los genes. Un trabajo muy duro por parte de Jacob y Monod logró aislar mutantes cuyo sistema represor estaba deteriorado, lo que les permitió aislar los circuitos de control de este mecanismo. Así nació el operón, el primer circuito de regulación de la expresión genética, publicado en un breve artículo del año 1960, escrito en francés, firmado por François Jacob, David Perrin, Carmen Sánchez y Jacques Monod. Pero la fama llegó con el extraordinario artículo de 1961 firmado sólo por Jacob y Monod, titutlado «Genetic regulatory mechanisms in the synthesis of proteins,» aparecido en la prestigiosa revista Journal of Molecular Biology. Uno de los avances más importantes de la ciencia del s. XX. «Para la biología este descubrimiento fue similar al descubrimiento de un nuevo continente. Vastos territorios vírgenes esperando sus exploradores, la esperanza de descubrimientos prodigiosos, la promesa de inmensas riquezas, aunque también la asechanza de peligros desconocidos.» Como nos cuenta Eduardo Mizraji en su libro «El segundo secreto de la vida.»

Más sobre el operón y la regulación genética en este blog: «Biología de sistemas, biología sintética y las bacterias como biofábricas,» 6 agosto 2010; «La explicación del “hat-trick” científico de Luis Serrano y la bacteria Mycoplasma pneumoniae,» 30 noviembre 2009; «Dinámica no lineal, biestabilidad y oscilaciones en ciclos límites en el interruptor genético (toggle switch),» 26 octubre 2009; «Qué matemáticas deberían aprender los biólogos, ecuaciones diferenciales o álgebra abstracta,» 3 agosto 2009; y «Biología sintética aplicada a la fabricación de la cerveza: enchufando y desenchufando genes para mejorar la producción,» 20 mayo 2009.