Premio Nobel de Química 2012: R. J. Lefkowitz y B. K. Kobilka por los receptores acoplados a las proteínas G y su función

Las células eucariotas perciben moléculas de su entorno gracias a una serie de proteínas que se encuentran en su membrana, las más importantes son los receptores acoplados a proteínas G (los GPCR, siglas de G-protein-coupled receptors); las proteínas G son las que inician la cadena de señalización celular asociada a dichas moléculas y ya fueron objeto del Premio Nobel de Medicina en 1994, concedido a Alfred G. Gilman y Martin Rodbell. Estos receptores se ligan a compuestos fotosensibles, olores, feromonas, hormonas y neurotransmisores, activándose y permitiendo que a ellos se liguen las proteínas G correspondientes. Casi la mitad de los medicamentos modernos utilizan estos receptores como diana pues los GPCR están involucrados en muchas enfermedades. En 1968, Robert J. Lefkowitz (ahora en la Univ. Duke, Durham, Carolina del Norte, EEUU) usó isótopos radioactivos en la hormona adrenalina para trazar los receptores transmembrana de las células que se acoplaban a ella; en concreto, descubrió el receptor adrenérgico β de la adrenalina, que publicó en 1970 en PNAS y Science. En los 1980, Lefkowitz decidió estudiar los genes asociados a las GPCR y contrató a un joven doctor, Brian K. Kobilka (ahora en la Univ. Stanford, California, EEUU) que aisló el gen que codifica el receptor adrenérgico β y descubrió que es similar a uno que captura luz en el ojo (el momento Eureka de este Premio Nobel). Gracias a ello descubrió una nueva familia de receptores cuya estructura molecular y función es similar, los GPCR, que entonces estaba constituida por unos 30, pero que hoy en día comprende unos mil receptores. El motivo de la concesión del Nobel de Química de este año a estos dos investigadores ha sido uno de las noticias de 2011, la publicación en Nature por Kobilka del mecanismo exacto de funcionamiento del receptor adrenérgico β, gracias a imágenes de este receptor en su estado activado con la adrenalina. Una imagen que culmina varias décadas de investigación. Nota de prensa, información para un público general, información técnica y anuncio del premio.

Esta figura muestra el funcionamiento de los GPCR, que se activan (1) al ligarse a una hormona (por ejemplo); en su forma activa (2) se ligan a las proteínas G que se disgregan en una subunidad alfa (3) que inicia una cadena de señalización celular, que altera el metabolismo celular (el efecto de la hormona); el proceso se repite de nuevo muchas veces (4). La clave de este proceso son los cambios estructurales que se producen en los GPCR cuando se activan, que fue desvelado en 2011 por el grupo de Kobilka que logró obtener una imagen cristalográfica de rayos X de un GPCR activado, en concreto, el receptor adrenérgico β de la adrenalina. La imagen para dicho GPCR sin activar ya era conocida desde hacía mucho tiempo, pero cristalizar un GPCR activado requirió dos décadas de trabajo (mucha gente pensaba que era imposible) y mereció un artículo en Nature en 2011, la clave para la concesión este año del Premio Nobel.

Gracias a la determinación de la estructura tridimensional (o conformación) de un GPCR activado se ha podido elucidar cómo funciona a nivel bioquímico; como la mayoría de los GPCR comparten gran parte de su estructura, este gran avance permitirá diseñar mejores fármacos agonistas (moléculas capaces de combinarse con un receptor y estimular su actividad), antagonistas (moléculas capaces de bloquear un receptor y abolir su actividad) y agonistas inversos (los que logran efectos opuestos a los de los agonistas). Los agonistas se ligan a un GPCR y estabilizan la conformación que activa la proteína G en el interior celular. Los agonistas inversos se ligan a un GPR pero estabilizan su conformación no activada. Los antagonistas o inhibidores compiten con los agonistas y bloquean el sitio de unión entre el agonista y el GPCR. Muchos fármacos modernos son antagonistas, como los β-bloqueantes utilizados en el tratamiento de trastornos relacionados con el corazón y la hipertensión (el Premio Nobel de Medicina de 1988 fue obtenido por Sir James W. Black por descubrir el propranolol, que bloquea el receptor adrenérgico β de la adrenalina). Otros son agonistas que activan, por ejemplo, los receptores de la dopamina y la serotonina para aliviar la enfermedad de Parkinson, migrañas y trastornos neuropsiquiátricos, o son agonistas inversos, que impiden que la actividad basal de, por ejemplo, el receptor GABA involucrado en la memoria y el aprendizaje. Las aplicaciones farmacológicas de los trabajos de los ganadores del Premio Nobel de Química de 2012 son realmente incontables.

Los interesados en más detalles, de primera mano, disfrutarán con estas dos charlas en youtube del propio Lefkowitz en las que nos relata su descubrimiento de los GPCR. Aunque están en inglés, realmente merecen la pena.

4 Comentarios

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danieldaniel

Es que las proteínas quinasas y las proteínas G son las reinas de la fiesta celular. Por las quinasas ya le dieron el Nobel de Fisiología o Medicina 1992 a Edmond H. Fischer y Edwin G. Krebs:
http://www.nobelprize.org/nobel_priz.../press.html
¡Qué recuerdos del Alberts, Biología molecular de la célula, pedazo de libro en todos los sentidos (pesa 5 kilos lo menos), que jodi.. de estudiar eran los mecanismos de las quinasas y las G y todo lo demás pero qué gratificante conocer los sagrados misterios de la célula que los demás ignoran jeje.!

juandp77

Este es uno de los trabajos sobre receptores trasnsmembrana mas utiles que existen, los receptores adrenergicos son en extremo importantes en la fisiologia humana, con decir que sin beta-bloqueantes la cardiologia (y otras subespecialidades) no serian lo que hoy son.

Saludos

miguel

Hola,(solo para neurologo),Hace tiempo lei que el cerrebro es realmente una maquina cuantica,y ma parecio genial,
me hizo pensar(perdonar si confundo terminos y palabras ya me a pasado en algun sitio confundiendo gravedad con
materia o masa y que hace con otra cosa,es mi ignorancia de temas que no domino,)
Realmente son las neuronas las que se comunican con con otras neuronas mediante electricidad usando la quimica,
o es la electricidad la que se cumunica entre si a la velocidad de la luz usando a las neuronas como
almacen de la memoria (pasado) y la quimica,
y si funciona mal la informacion que coje es cuando aparece una enfermedad neuronal(locura).
La neurona puede estar viva (materia) pero si no funciona la electricidad (cuantica),estamos o en coma o muertos.
perdonar mi ignorancia,muchas gracias gracias.

ArtemioArtemio

Miguel, no soy neurólogo, así que esto que escribo míralo con lupa. La transmisión eléctrica neuronal no puede efectuarse a velocidad c puesto que el organismo humano no es un vacío en el sentido físico del término. Además no tenemos otro organismo humano de referencia para examinar que ocurre en las neuronas de ese organismo en el caso de que tenga menos densidad material que el nuestro. Ciertos desórdenes mentales, no necesariamente psicóticos, se deben a disfunciones en el mecanismo de emisión y recaptación de neurotransmisores como dopamina, serotonina, acetilcolina, etc. Si estos desórdenes se deben a un mecanismo cuántico neuronal es algo que desconozco.

La transmisión del impulso nervioso se inicia con una descarga química que origina una corriente eléctrica en la membrana de la célula presináptica; una vez que este impulso nervioso alcanza el extremo del axón la propia neurona segrega un tipo de compuestos químicos (neurotransmisores) que se depositan en el espacio sináptico. Estos neurotransmisores se encargan de excitar o inhibir la acción de la otra célula llamada célula post sináptica. (Wikipedia).

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