La anemia falciforme: la importancia de un solo nucleótido

Por Francisco R. Villatoro, el 14 octubre, 2015. Categoría(s): Biología • Bioquímica • Ciencia • Medicina • Science ✎ 7

El ADN humano está formado por unos 3.200 millones de nucleótidos. La anemia falciforme es una hemoglobinopatía debida a una mutación de un solo nucleótido (una A por una T) en el codón de un solo aminoácido (una V por una E) en la sexta posición de la secuencia de la globina beta, una de las cuatro cadenas polipéptidas de la hemoglobina. Como resultado en lugar de tetrámeros que transportan de forma eficiente el oxígeno se forman polímeros ineficientes. El eritrocito (glóbulo rojo) se atrofia y adquiere forma de hoz (glóbulo rojo falciforme).

Un solo nucleótido en un codón, una adenina (A) en lugar de una timina (T), que acabó con la vida de más de 56.000 personas en el año 2013. Un solo aminoácido, una valina (V) en lugar de un glutamato (E), un aminoácido hidrófugo en lugar de uno hidrófilo, un pequeño cambio bioquímico que provoca la formación de polímeros de globinas beta (falciformación de la hemoglobina) cuando la concentración de oxígeno en los glóbulos rojos baja del nivel normal (homeostasis). A veces pequeños cambios provocan una enorme diferencia.

Nos lo recuerdan Joshua G. Stern, Eric A. Gaucher, «Accessing and applying molecular history,» PeerJ PrePrints, 11 Aug 2015, doi: 10.7287/peerj.preprints.1293v1. Por cierto, esta entrada nace de la lectura a Juan Vicente Mulet Bayona, «Un cambio con mala pata,» Naukas, 19 Abr 2012.

Dibujo20151014 valine vs glutamate wikipedia commons

Dibujo20151014 human hemoglobin subunit beta vs human sickle-cell hemoglobin s peerj preprints

La secuencia de aminoácidos de la globina beta humana (arriba) y de la globina S de un glóbulo rojo falciforme (abajo) muestra un solo cambio. El sexto aminoácido, resaltado en amarillo, supone un cambio menor del 1%. En el ADN supone un cambio de un codón GTA o GTG (valina) en lugar de un codón GAA o GAG (glutamato). Cual efecto mariposa, una pequeña mutación que supone un enorme cambio en el fenotipo.

Dibujo20151014 red cell sickle-cell human hand

La hemoglobina, que transporta el oxígeno de forma eficiente, es un tetrámero formado por cuatro cadenas polipéptidas. En los humanos adultos (hemoglobina HbA) está formada por dos globinas alfa (141 aminoácidos (aa) cada una) y dos globinas beta (146 aa). En el feto humano (hemoglobina fetal HbF) está formada por dos globinas alfa y dos globinas gamma (146 aa). Para tratar la anemia falciforme se ha propuesto una terapia génica que logre expresar en los glóbulos rojos adultos la globina gamma en lugar de la globina beta (mutada). Para ello habría que editar de alguna forma el ADN de las células madre hematopoyéticas (a partir de las cuales se diferencian los glóbulos rojos). Estas células se encuentran en la médula ósea y se ha propuesto el uso de trasplantes de médula ósea (quizás usando células madre pluripotentes inducidas (iPS) editadas por la técnica CRISPR). Más información divulgativa en Katharine Gammon, «Gene therapy: Editorial control,» Nature 515: S11–S13, 13 Nov 2014, doi: 10.1038/515S11a.

Dibujo20151014 x-ray crystallography sickle-cell beta hemoglobin

Esta figura muestra una representación molecular en 3D de la hemoglobina falciforme (arriba), destacando la valina (arriba, derecha) y de la hemoglobina normal (abajo), destacando el glutamato (abajo, derecha). Estas imágenes se han obtenido con el software Chimera de la UCSF a partir de datos del Protein Databank (PDB). Un cambio molecular muy pequeño que provoca la formación de polímeros de globinas que reducen la eficiencia de transporte del oxígeno y provocan una anemia que puede llegar a matar al enfermo.

Dibujo20151014 Hydroxycarbamide or hydroxyurea

Para tratar la anemia falciforme los médicos prescriben a niños y adultos la hidroxiurea. Por causas que aún se están estudiando, este fármaco aumenta la producción de globina gamma tanto en adultos como niños, lo que mejora los síntomas. Más información en Sai Lakshmana Vankayala et al., «Unlocking the Binding and Reaction Mechanism of Hydroxyurea Substrates as Biological Nitric,» Journal of Chemical Information and Modeling  52: 1288–1297, 2012; doi: 10.1021/ci300035c.

Los genes de la globina gamma y de la globina beta son parálogos, es decir, son genes homólogos (que provienen del mismo gen ancestral) que se han duplicado el uno del otro en el genoma de una especie durante la evolución. A veces sorprende los caminos que toma la evolución. A veces sorprende la importancia de un solo nucleótido.



7 Comentarios

  1. Un dato curioso sobre esta enfermedad es que produce protección contra la malaria, por lo que lo que aquí es enfermedad, en determinados países aumenta la esperanza de vida.

      1. No es así. Los homocigotos para la mutación sufren anemia, y los homocigotos normales sufen malaria, pero los heterocigotos no sufren anemia, o al menos no anemia severa, pero tampoco sufren malaria grave por tener menos parásitos, ya que éstos no pueden vivir en los glóbulos rojos deformados. Así que la mutación resulta favorable para los heterocigotos y por eso se mantiene.

  2. La historia de la evolución en nuestro pequeño planeta es probablemente la historia más fascinante y compleja de nuestro Universo (y quizás del Multiverso). Una vez que la naturaleza encontró la forma de codificar información en un código químico de 4 letras y surgió el primer replicador comenzó a «moldearse» un programa que concluiría casi 4000 millones de años después con el nacimiento de la primera especie consciente del planeta (y quizás del Universo y del Multiverso). A medida que el «programador» (la selección natural) iba añadiendo nuevos fragmentos al programa iban surgiendo «envoltorios» o cuerpos más sofisticados en el sentido de mejor adaptados a su entorno. Estos organismos utilizaban todo tipo de sensores para interactuar con el entorno: sensores ópticos, sensores de ultrasonidos, sensores magnéticos, sensores de infrarrojos y ultravioletas, sensores de movimiento, etc. Paralelamente iba surgiendo un centro nervioso de procesamiento de datos más complejo y sofisticado. Esta imparable y paulatina sofistificación permitió a los replicadores extenderse por tierra, mar y aire y usar las más increíbles estrategias de supervivencia y reproducción. El «programador» usaba todas las posibilidades que permitían las leyes de la Física y de la Química para «mejorar» el programa. Al final, 3200 millones de letras de código (del cual más del 80% son simples replicadores egoistas sin ninguna función) para «fabricar» un organismo con un centro de procesamiento de datos tan sofisticado que es capaz de entender y aprovechar las leyes más fundamentales de la naturaleza (además de, por supuesto, hacer cosas no menos increíbles como «sentir» la música, el arte, expresar sentimientos,etc). Si a alguien esta historia no le parece fascinante e increíble es porque no la entiende o porque está saturado de prejuicios religiosos, políticos o de otra índole. Conocer la historia real de lo que ha sucedido en nuestro planeta no nos va a hacer menos «humanos» o menos «sensibles», más bien al contrario, conocer los detalles de la evolución nos hará ser conscientes de lo increíble y fascinante de la naturaleza y de la suerte que tenemos de estar aquí leyendo o escribiendo esto.

  3. La anemia falciforme es el resultado de una sustitución de un ácido glutámico por una valina. ¿Es posible esperar un efecto similar si la mutación fuera a colocar una leucina en ese sitio? ¿O un ácido aspártico?

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Por Francisco R. Villatoro, publicado el 14 octubre, 2015
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