El mecanismo de apertura y cierre del canal de calcio TRPV6

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La vitamina D es necesaria para la regulación de los niveles de calcio en sangre, ya que regula la expresión de algunos canales de calcio. TRPV6 es un canal de calcio de la familia TRPV (vainiloides), formada por seis miembros, que controla la absorción de calcio en los epitelios del intestino y el riñón. Se publica en Nature el estudio con criomicroscopía electrónica de su mecanismo de activación, una transición de una hélice alfa a una hélice pi. La transición α-π en la hélice S6 ocurre en la alanina A566, provocando que se doble y rote. El proceso se da en cada una de las cuatro subunidades (proteínas) del complejo TRPV6 por lo que la apertura del canal recuerda a la del iris del objetivo de una cámara fotográfica.

Las células regulan la captura de calcio a través de poros o canales; TRPV6 es un canal iónico que se encuentra en las membranas de las células epiteliales, que recubren las paredes del intestino y contribuyen a la absorción de calcio en la dieta. Una sobreexpresión de TRPV6 se observa en tumores de cáncer de próstata, colon, mama, tiroideo y ovarios. Sin embargo, no está claro si el funcionamiento anormal de los canales TRPV6 contribuye al desarrollo de cáncer; aún así, se puede usar como un marcador para su detección y su progresión. Por ello conocer el mecanismo de activación del canal de calcio TRPV6 podría dar lugar al desarrollo de fármacos de interés biomédico en oncología.

El interesante artículo es Luke L. McGoldrick, Appu K. Singh, …, Alexander I. Sobolevsky, “Opening of the human epithelial calcium channel TRPV6,” Nature (20 Dec 2017), doi: 10.1038/nature25182; para información básica sobre el canal me permito recomendar Claudia Fecher-Trost, Ulrich Wissenbach, Petra Weissgerber, “TRPV6: From identification to function,” Cell Calcium 67: 116-122 (2017), doi: 10.1016/j.ceca.2017.04.006; también el más antiguo Elsden Dekker, Joost G. J. Hoenderop, …, René J. M. Bindels, “The epithelial calcium channels, TRPV5 & TRPV6: from identification towards regulation,” Cell Calcium 33: 497-507 (2003), doi: 10.1016/S0143-4160(03)00065-4.

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El canal TRPV6 es un complejo proteico formado por cuatro subunidades (proteínas) idénticas. Cada subunidad está formada por 6 segmentos transmembrana (TM1–TM6) de 765 aminoácidos. In vitro, en ausencia de Ca2+ extracelular, los canales TRPV6 son permeables a otros iones monovalentes, como el Na+, generando corrientes unas 10 veces más grandes que para para los iones de Ca2+.

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Dos técnicas diferentes para procesar las muestras usadas en la criomicroscopía electrónica ofrecen resultados casi idénticos, aunque con sendas resoluciones de 3,6 y 4,0 Å. En el estado cerrado del canal el segmento S6 tiene una conformación de hélice α y cambia a una conformación de hélice π al pasar al estado abierto. La alanina A566 actúa como una bisagra que permite que los dos subsegmentos de S6 roten uno respecto al otro unos 100° y se doblen con respecto al eje del poro unos 11°. No solo se abre el poro sino que también cambian los residuos que miran hacia el eje del poro (por ejemplo, N572 y I575 en el estado abierto en lugar de L574 y M578 en el estado cerrado).

Este vídeo muestra los cambios de conformación en el canal TRPV6 entre sus estados cerrado y abierto. Se ve muy claro el mecanismo tipo iris para la apertura del poro gracias a las cuatro subunidades que constituyen el canal. También se observa la transición α-to-π en S6 durante la apertura del canal.

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Un punto importante que no se debe olvidar es que las técnicas de criomicroscopia electrónica desvelan cómo se abre y cierra el canal, pero suelen aportar poca información sobre cómo se regula (controla) dicha apertura. El canal de calcio TRPV6 es un buen ejemplo. Se han propuesto múltiples mecanismos, pero todavía no se conoce la respuesta definitiva. El nuevo artículo en Nature tampoco lo aclara.

En resumen, muchos lectores apreciarán mis últimas entradas sobre canales iónicos, otros dirán que soy un pesado, pero no serán las últimas. Creo que es indiscutible es la gran belleza de las reconstrucciones tridimensionales de las conformaciones de estos complejos proteicos. La crimicroscopia electrónica ha recibido un merecido Nobel de Química en 2017 y estas entradas ilustran cómo está revolucionando la biología molecular.


3 Comentarios

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danieldaniel

Francis, el primer enlace de NATURE, es el de la pigmentación en los periquitos, o eso es lo que a mi me sale (Genetic Mapping and Biochemical Basis of Yellow Feather Pigmentation in Budgerigars). Estupenda la serie sobre canales iónicos, espero más.
No sé si al hablar de las subunidades habría que decir polipéptidos y no proteínas, si consideramos que el canal es una proteína en sí misma con estructura cuaternaria de cuatro subunidades

Francisco R. Villatoro

Gracias, Daniel, arreglado. Habrá más posts sobre canales, últimamente estoy leyendo mucho sobre ellos. En cuanto a polipéptidos vs proteínas, trataré de evitar de decantarme y así se solucionan posibles confusiones.

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