¿Golpe fatal contra ENCODE y la «utilidad» del ADN «basura»?

Por Francisco R. Villatoro, el 24 febrero, 2013. Categoría(s): Biología • Bioquímica • Ciencia • Noticias • Prensa rosa • Science ✎ 26

Una de las grandes noticias científicas de 2012 fue la publicación de los resultados del proyecto ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements), que reclamaban una «función» bioquímica para gran parte del mal llamado ADN basura («junk ADN» que no «garbage ADN»). Este resultado requería una revisión de ciertos aspectos de la teoría evolutiva y la genética, por lo que causó un gran enfrentamiento entre los expertos. Se han escritos muchos artículos en contra de la posible «función» del ADN basura, pero el definitivo es Dan Graur et al, «On the immortality of television sets: “function” in the human genome according to the evolution-free gospel of ENCODE,» Genome Biology and Evolution, AOP February 20, 2013 [copia gratis]. Me he enterado vía Robin McKie, «Scientists attacked over claim that ‘junk DNA’ is vital to life. Rivals accuse team of knowing nothing about evolutionary biology,» The Guardian, 24 Feb 2013, por lo que he buscado con urgencia a PaleoFreak (gran crítico de ENCODE en Twitter) y me he encontrado con un aplastante y demoledor «Golpe final al ENCODE (y viva el ADN basura),» 21 Febrero, 2013. Recomiendo su lectura, «no exenta de ironía y cierta crueldad.»

El nuevo artículo es contundente. El Consorcio ENCODE ha caído en una falacias lógica llamada afirmar el consecuente: Si A→B, y se da B, entonces se da A (lo correcto es el modus ponens: Si A→B, y se da A, entonces se da B). En concreto, los trozos de ADN que muestran una función biológica suelen mostrar ciertas propiedades, como se han observado trozos de ADN con las mismas propiedades, entonces dichos trozos de ADN tienen una función biológica (donde A=función y B=propiedad). Por ello, el Consorcio ENCODE ha publicado que más del 80% del genoma humano es funcional, es decir, que casi todos los nucleótidos tienen una función y que estas funciones se conservan evolutivamente sin sufrir selección. Todo indica que el proyecto ENCODE abusa del concepto «función» olvidando el último siglo de genética, que ha demostrado que sólo el 10% del genoma humano se ha conservado evolutivamente gracias a la selección; si fuera cierta la afirmación de ENCODE, el 70% del genoma humano sería invulnerable a mutaciones perjudiciales (un sinsentido en genética y teoría evolutiva). ENCODE ha caído también en la trampa de la apofenia, consistente en ver patrones y conexiones entre sucesos y datos aleatorios. Para ello han utilizado métodos experimentales que sobreestiman de forma consistente la posible «funcionalidad» de cada nucleótido.

En biología se pueden usar dos significados diferentes para la palabra «función» que no hay que confundir. Por un lado, la función seleccionada («selected effect» en el artículo de Graur et al.) que es resultado de la selección natural y se ha conservado porque permite al ser vivo estar mejor adaptado a su entorno. Y por otro lado, la función circunstancial («causal role» en el artículo de Graur et al.) que no tiene nada que ver con la selección y la evolución (por ejemplo, la función del corazón es bombear sangre, pero también tiene otras funciones circunstanciales, como producir sonidos, incrementar el peso corporal, etc.). El proyecto ENCODE abusa del concepto de función circunstancial al afirmar que un trozo de ADN tiene «función» si (1) es transcrito, o (2) está asociado a una histona modificada, o (3) está en una zona donde la cromatina está abierta, o (4) se acopla a factores de transcripción, o (5) contiene dinucleótidos CpG metilados. Estas funciones circunstanciales no son funciones seleccionadas y por tanto no son «funciones» en un sentido biológico estricto.

Una cuestión que permea el trabajo del Consorcio ENCODE es la función que tienen los intrones. Los genes en células eucariotas están divididos en intrones y exones, los primeros tras ser transcritos a ARN son «desechados» mientras que los segundos se unen entre sí para formar las secuencias de ARN mensajero que son traducidas a proteínas en los ribosomas. Los intrones no codifican proteínas y su papel biológico no está claro, por lo que la decisión del Consorcio ENCODE de marcarlos como «funcionales» es excesiva y muy discutible. Otra cuestión importante es el papel de los transposones, trozos de ADN que pueden moverse a lo largo del ADN y que constituyen alrededor del 30% del genoma humano y alrededor del 31% del transcriptoma humano. No está claro si algunos transposones tienen una «función» biológica, pero parece claro que la mayoría son simples parásitos, parásitos de parásitos y restos de parásitos. Asignarles una función no tiene sentido biológico.

Desde un punto de  vista metodológico, el proyecto ENCODE cae en graves errores. Para comprobar si algo tiene o interviene en una función hay que eliminarlo y comprobar que la función desaparece o se modifica. Cualquier otra opción es incorrecta desde un punto de vista metodológico. El consorcio ENCODE cae en este tipo de errores constantemente.

¿Ha merecido la pena el proyecto ENCODE? ¿Servirá para algo todo el dinero gastado en este proyecto? Solo el tiempo lo dirá. En ciencia, como en las batallas, el reposo del guerrero es necesario para valorar la gesta.



26 Comentarios

  1. Pienso que la clave de la critica se resume en este pasaje «ENCODE’s biggest scientific sin was not being satisfied with its role as data provider; it assumed the small-science role of interpreter of the data, thereby performing a kind of textual hermeneutics on a 3.5-billion-long DNA text.»

    Ellos hicieron un trabajo monumental en generar datos potencialmente muy valiosos, pero al querer justificar inmediatamente su utilidad han metido la pata provocando daño a la propia reputación del proyecto.

  2. Desde mi desconocimiento de genética me pregunto: si el 90% del ADN no tiene utilidad, ¿para qué está ahí? Es decir, ¿no debería la evolución haberlo eliminado para simplificar el ADN y evitar «derroche» de materiales para construirlo, y energía para replicarlo?

    1. Lo primero, no tengo mucha idea sobre el tema. Lo que dices es cierto, sin embargo, si el beneficio que se consigue con su eliminación es insignificante, no tiene porqué desaparecer. Esa es la razón por la que tenemos apéndice en nuestro intestino: comenzó a memar, hasta llegar a un punto en que su existencia no supone ningún gasto significativo de energía para el individuo, en cuyo caso su desaparición básicamente se detiene. Supongo que es el mismo caso para uñas, pelo etc.

      1. Ummm, gracias por el enlace, resuelve muchas dudas. Sin embargo dice:

        «También parece prácticamente imposible que la selección natural elimine cualquier secuencia inútil que aparezca en un genoma, ya que su coste energético y por tanto su influencia en el número de hijos del individuo va a ser despreciable (especialmente en un ser vivo tan enorme como un humano). Solo cuando la acumulación de estas secuencias «se sale de madre» y comienza a suponer una desventaja, la selección natural empezará a «sacar la basura».

        Para mí un 90% que no tiene utilidad me sigue pareciendo excesivo y que «se sale de madre», como dicen ahí. No digo que todo el ADN sea útil, pero que solo lo sea un 10% no me parece muy razonable (siempre hablando desde un desconocimiento de genética bastante amplio en mi caso).

  3. ¿Pero los datos brutos que obtuvieron estarán accesibles para ser re-analizados y re-interpretados por otros grupos de investigación? En ese caso no estaría todo perdido.

  4. “Es decir, ¿no debería la evolución haberlo eliminado para simplificar el ADN y evitar “derroche” de materiales para construirlo, y energía para replicarlo?”.

    Si está ahí y no se usa es como si no existiese. Por poner un ejemplo; junto a edificios de última generación existen en el mismo espacio tiempo cuevas de trogloditas e ídolos de piedra antiquísimos. La evolución es adaptativa, si la cueva del troglodita no es funcional se abandona pero sigue ahí. La pregunta que me hago es ¿por qué sólo se usa el 10 por 100 del material genético?

    1. Más bien sería como si la cueva te costase un alquiler, o el IBI, seguro de hogar etc. Es costosa de mantener aunque no la uses. Ten en cuenta que cada vez que una célula se divide tiene que duplicar todo su ADN, no sólo el ADN codificante, y eso cuesta energía. Y las células se dividen a razón de varios millones por segundo en un cuerpo humano, unos 25 millones, sin contar la producción de espermatozoides.

      1. Bueno, bueno, no creo que haya que negar la selección natural, ni buscar el diseño inteligente, ni buscarle cuatro hélices al ADN. A lo que me refiero es que en GBE han sido más papistas que el papa al decir que: “according to the ENCODE Consortium, a biological function can be maintained indefinitely without selection, which implies that at least 80 – 10 = 70% of the genome is perfectly invulnerable to deleterious mutations”. No han considerado, en mi opinión, que dado que la selección natural opera sobre la variabilidad, entonces como buena parte del ADN basura, en concreto los elementos transponibles, también llamados ADN parásito, produce variabilidad, ese ADN parásito no puede estar sometido a selección, ya que la selección interviene DESPUÉS de que ese ADN haya producido la variación genética (mutaciones) en el ADN codificante.
        Dawkins (en «El gen egoísta») nos dice que el organismo: un ratón, un ser humano, una lechuga, no es más que el medio que usan los genes codificantes de ratón, humano, lechuga para replicarse, pero tal vez sea aún peor: los genes codificantes no son más que el medio que usan los transposones para replicarse. Es inquietante pensar que, yendo más allá del dawkinismo, tal vez seamos vehículos de transposones.
        Es cierto que incluso considerando a los transposones como creadores de nuevos fenotipos por medio de mutaciones en el ADN codificante, sigue quedando más de un 50% de ADN que ni codifica ni regula ni crea mutaciones, y la selección natural debería haberla eliminado … o no. Ahí la teoría de la selección natural es muy flexible, sirve tanto para justificar que exista ADN basura como para justificar que no, suponiendo que el coste de eliminar ese ADN sea mayor que el coste de mantenerlo.

      2. No veo que tenga mucho sentido hablar de la eliminación del ADN basura. Tiene que producirse la correspondiente mutación que elimine parte de ese ADN, y el nuevo organismo tiene que obtener una ventaja de ello. Como no es el caso (el coste energético en el global de la división celular no es grande, y tendría que ser lo bastante importante como para que el individuo sobreviviera selectivamente a otros) el nuevo organismo no tiene mayor posibilidad de sobrevivir. Es decir, la eliminación aleatoria de ADN basura (y siempre que no toque ni altere el ADN que sí importa) no produce ventajas y no hay motivo para pensar que esos individuos se perpetúen por encima del resto, luego no tiene mayor sentido el pensar que la eliminación de ese ADN sería necesario para la evolución.

      3. La cuestión del coste energético es importante. Se supone que en eucariotas multicelulares el coste de mantener el ADN no codificante no es excesivo, mientras que en procariotas sí, por eso en procariotas casi no hay ADN basura:
        Selfish genes, the phenotype paradigm and genome evolution. http://www.joelvelasco.net/teaching/167win10/doolittle%20sapienza%2080%20-%20selfish%20dna.pdf
        «The intensity of non-phenotypic pressure on DNA to survive even without function should be independent of organismal physiology. The intensity of phenotypic selection pressure to eliminate excess DNA is not, this being greatest in organisms for which DNA replication comprises the greatest fraction of total energy expenditure. Prokaryotes in general are smaller and replicate themselves and their DNA more often than eukaryotes (especially complex multicellular eukaryotes). Phenotypic selection pressure for small `streamlined´ prokaryotic genomes with little excess DNA may be very strong.»

      4. Antonio, te voy a confesar unas pequeñas dudas que tengo respecto a la teoría de la selección natural:
        La primera es que la teoría de Darwin no es más que una más de las teorías necesarias para entender la Biología: en Biología tenemos varias teorías que se complementan: teoría celular (Schwann, Schleiden y Virchow), teoría de la selección natural (Darwin), teoría del gen egoísta (Dawkins), teoría de sistemas (Bertalanffy), genética de poblaciones (Wright, Haldane y Fisher), teoría endosimbionte (Margulis), teoría neutralista (Kimura), y seguramente me dejo alguna.
        La segunda duda es que la teoría de la evolución darwinista se basa en que nacen más individuos de los que pueden sobrevivir en el medio; sin embargo, eso no es sino una característica adaptativa debida a la propia evolución, como cualquier otra característica: pelo, plumas, dentición, aparato digestivo, producción de leche, extremidades, agilidad, resistencia al frío o al calor … El número de crías que tenga un individuo podría ser menor, pero ha sido seleccionada la producción de una alta cantidad de huevos y crías, como ha sido seleccionada la gestación interna o el pelaje denso o ralo. Por tanto como razonamiento lógico el argumento darwinista falla al utilizar como premisa lo que en realidad es una conclusión. Pero todo eso se disipa al ver la evolución desde el punto de vista dawkinista: los seres vivos son vehículos de genes. Por ejemplo, en el salmón los genes para una alta producción de huevos se perpetúan igual que los genes para la formación de las branquias, las escamas etc.
        Y una tercera: que las leyes de la adaptación y la especiación están aún ocultas o apenas vislumbradas para la ciencia moderna. En concreto la especiación: cómo exactamente se transforma una especie en otra.

  5. Yo repito lo que ya dije sobre el papel de los elementos genéticos transponibles en la evolución:
    https://francis.naukas.com/2012/09/09/los-virus-informaticos-del-adn/#comment-21186
    Y añado otros autores que lo llevan diciendo mucho antes del proyecto ENCODE:
    Introducción a la Biología Celular. Bruce Alberts, Dennis Bray. 9 Cómo evolucionan los genes y los genomas. La evolución de los genomas se ha visto acelerada por el movimiento de los elementos transponibles: http://books.google.es/books?id=qrrYZJhrRm4C&pg=PA301&dq=%E2%80%9CEn+particular,+los+elementos+transponibles+%28transposones%29%22&hl=en&sa=X&ei=GwIqUaz1OMnW0QX-qYDICQ&ved=0CC4Q6AEwAA#v=onepage&q=%E2%80%9CEn%20particular%2C%20los%20elementos%20transponibles%20%28transposones%29%22&f=false
    Essential Cell Biology. Third Edition. Chapter 9. How genes and genomes evolve. Figs. 9.15, 9.16, 9.20 y 9.29 http://www.google.es/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=5&cad=rja&ved=0CD4QFjAE&url=http%3A%2F%2Fykim5378.hubweb.net%2F%25EC%2584%25B8%25ED%258F%25AC%25EC%2583%259D%25EB%25AC%25BC%25ED%2595%2599%2F2012%2520ECB3e-Chapter%25209.ppt&ei=DywqUYz9FIKJhQfFtYHIDg&usg=AFQjCNEcbSiW0YSpRi8ru_gqSPB4HNoqkA
    Non-coding DNA and Genome Evolution http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21112/#ui-ncbiinpagenav-heading-9
    MUTACIONES ORIGINADAS POR ELEMENTOS GENÉTICOS TRANSPONIBLES http://www.ugr.es/~eianez/Microbiologia/16mutacion.htm#_Toc62545591
    Pero sorprendentemente, en el artículo de Genome Biology and Evolution, a los elementos transponibles le dedican un sólo párrafo en la página 17. Y dan como referencias dos artículos que claramente hablan de los elementos transponibles como … funcionales:
    Jordan IK, Rogozin IB, Glazko GV, Koonin EV 2003. Origin of a substantial fraction of human regulatory sequences from transposable elements. Trends Genet. 19: 68-72. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12547512 : «Transposable elements (TEs) are abundant in mammalian genomes and have potentially contributed to their hosts’ evolution by providing novel regulatory or coding sequences. TEs have probably contributed substantially to the evolution of both gene-specific and global patterns of human gene regulation.»
    Faulkner GJ, et al. 2009. The regulated retrotransposon transcriptome of mammalian cells. Nature Genet. 41: 563-71. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19377475 : «We conclude that retrotransposon transcription has a key influence upon the transcriptional output of the mammalian genome.»
    y sin embargo en Genome Biology and Evolution dicen que, p.17:
    «Whether transcribed or not, the vast majority of transposons in the human genome are merely parasites, parasites of parasites, and dead parasites, whose main “function” would appear to be causing frameshifts in reading frames, disabling RNA-specifying sequences, and simply littering the genome.»
    Me parece una interpretación muy particular de los hechos. Si los de ENCODE se excedieron en su consideración de lo que es ADN funcional, los de GBE se exceden en restringir funcional a «ADN sometido a selección».
    Porque para mí el papel de los TEs en la evolución los convierte en funcionales, tienen una función biológica, teniendo en cuenta que nada tiene sentido en biología si no es desde el punto de vista de la evolución (Dobzhansky). Los TEs contribuyen a la variabilidad genética, por lo tanto son funcionales en términos evolutivos, es decir, biológicos. Tan funcionales como la recombinación genética. Le puedes quitar los transposones a un ratón y no se muere, como también le puedes anular la recombinación y sigue vivo, pero la cuestión es verlo en términos evolutivos. O sea que ese ADN «parásito» es muy útil.

    1. Querido Daniel, esto se parece al papel de las anginas o el apéndice. Se suponían sin uso funcional y ahora todo lo contrario. La controversia seguirá mucho tiempo más, pero creo que el principio de precaución debería regir estas cuestiones (Sócrates)….;-)

    2. Antonio (AKA «Un físico»)

      “Es como decir que la selección natural es una teoría que no sirve para nada. Y eso se debe a que la selección natural es una forma circular de pensar que no lleva a ninguna conclusión científica”.

      Si no explicas cual es tu hipótesis alternativa a la selección natural, el que usa la circularidad eres tú. Vuelvo al ejemplo de la cuántica; también vale llamarla circular hasta que no halle un método que no sea probabilista/estadístico para medir una partícula. El que hablé de las hélices fui yo, pregunté si el material “parásito” es el responsable de la forma en doble hélice del ADN. Y me lo sigo preguntando.

      daniel

      El material genético basura o parásito que ni codifica ni regula ni crea mutaciones, ¿qué es? Parece una deformidad física, una anomalía, algo que está fuera de la cadena génica-proteínica-enzimática. En este sentido, parece algo más próximo a la física que a la biología. De la lista de escuelas y autores que mencionas faltan algunos: Mendel, Lamarck y Jay Gould. Yo hablaría con más extensión del neodarwinismo, que parece una teoría abierta que se nutre de otros discursos no necesariamente darwinistas, no hay más que leer a Dawkins para constatarlo.

    3. El asunto deriva, a estas alturas, a la masturbación mental ;-D

      No voy a escribir ningún pdf y menos con estas premisas tan radicales. Tenía pensado escribir un comentario más detallado, básicamente para aclarar ciertas interpretaciones acerca del significado de selección natural. Hay un equívoco sobre esta cuestión que describe a la selección natural como la lucha agónica y despiadada de individuos, grupos y especies por la supervivencia. Sin embargo, la adaptación de las especies al medio es con frecuencia negativa o reversiva; así, muchos animales dejan de reproducirse cuando su número aumenta, tanto en libertad como en laboratorio. Otros no luchan por aparearse/reproducirse, prefieren marcar el territorio cuando las condiciones ambientales así lo aconsejan. La primitiva distinción diseñada por la naturaleza de los gametos masculinos y femeninos es otro ejemplo de adaptación improbable. En el mundo isogámico e indiferenciado primigenio la aparición de los dos sexos puede verse como una apuesta arriesgada de adaptación al medio. ¿Por qué decidió la naturaleza abandonar la idílica e ilimitada indiferenciación pre-gametal? La naturaleza no siempre actúa como esperamos que lo haga, pero siempre nos reta.

      “La selección natural reinterpretada como adaptación al medio podría ser ciencia, pero entonces ya no podemos hablar de que la reproducción diferencial de los genotipos en una población es el motor evolutivo fundamental para la aparición de la especiación”.

      El que pone el énfasis en el genotipo eres tú, la teoría evolutiva se ha refinado. Ahora se considera que la relación entre el ambiente y el fenotipo es de gran importancia. El énfasis en el genotipo me hace intuir que la función del material genético parásito no se entenderá, no hay más que leerte para comprobarlo.

  6. Yo creo que no sabemos nada de como realmente funcionan el ADN «basura». Y digo «basura» ya que es el nombre que
    los cientificos evolucionistas le dan. Hay muchas funciones biologicas que se desconocen en las que incluso interviene
    la fisica cuantica. Asi que, si bien, la gente del proyecto ENCODE puede que se haya apresurado en publicar algunos
    resultados atribuyendo funcion a este ADN, tenemos una nebulosa delante de nosotros en donde
    el evolucionista siempre dira «basura» y los que creen que hay algo mas dirán «diseño». Me inclino por esta ultima opcion,
    soy programador, y se cuanto cuesta que la «informacion» introducida como lenguaje de programación funcione correctamente.
    Para mi, la celula es un supercomputador y nuestros actuales metodos de programacion son una sombra de lo que realmente
    hace la celula con el ADN heredable y el «basura» y por eso, como no entendemos, ya que nuestra capacidad cerebral,
    no nuestra capacidad de calculo (tenemos supercomputadores que nos ayudan con esto), si, nuestra capacidad cerebral
    de entendimiento no nos alcanza, solo entendemos la sobra…

  7. “O sea que ese ADN “parásito” es muy útil”.

    No lo niego, lo que quiero saber es por qué sólo se usa el 10 por 100 del material genético. O ya puestos, ¿por qué tenemos un ADN con estructura en doble hélice y no en triple, cuádruple o quíntuple hélice? ¿La doble helicidad depende de la expresión o no expresión del material oscuro? Se cree que el ADN toma esta forma de doble hélice por dos razones: puede ser doble para así poder reproducirse por sí misma, y la hélice es más fuerte que dos cadenas paralelas, ya que al empujarse en cualquier dirección no se rompen. Esto está muy bien, pero no responde a mi pregunta.

  8. Antonio (AKA «Un físico»):

    “Yo entiendo que la selección natural es una tautología sin sentido. Que no es ciencia. Y por lo tanto, cualquier artículo que la use para explicar determinados hechos científicos, puede caer en errores de bulto”.

    Esto me parece un disparate. Con esa lógica hay que calificar a la mecánica cuántica de tautológica por los problemas que presenta con la medida y que obliga a la teoría a usar la probabilidad y la estadística. En cuanto disponga de tiempo escribiré un comentario más detallado para mostrar por qué la teoría de Darwin no es tautológica.

  9. También están Romeo (R) y Julieta (J), dos letras/personas destinadas a no amarse por prejuicios sociales y familiares. ¿Amor? Dependerá de los intereses. Eso sí, alguno pagará la factura porque R y J no puedan unirse.

    1. Daniel, me enteré por Twitter. Como bien dice @xurxomar en Twitter: «Me sorprende que incluso los científicos que trabajan en genómica confundan «ADN no codificante» con «ADN basura». O no me sorprende. El problema es saber mucho de genes y no tener ni p… idea de evolución. Una «planta multicelular perfecta» es una bobada evolutiva. En principio, a los organismos les viene muy bien un cierto ADN «basura», como repositorio de material que puede mutar sin dañar. «En principio» porque es una hipótesis (a tener en cuenta). Ese ADN «basura», entendido así, es muy distinto del ADN «no codificante», que no funciona como repositorio. Si los científicos no se aclaran, es normal que los periodistas digan bobadas evolutivas.»

      También merece leer la conversación entre @paleofreak y @xurxomar en Twitter: «@paleofrek dice: La planta Utricularia gibba solo tiene un 3% de secuencias repetitivas en su genoma. Muy poco comparado con otras plantas. @xurxomar dice: Una «planta multicelular perfecta»… ¿o será al revés?: una planta que se va al carajo al mínimo cambio… humm… @paleofreak dice: De momento parece que no se va al carajo :o) La idea es que no hace falta tanto ADN no codificante para *regular* el desarrollo. Utricularia es un exitoso género con más de 200 especies. @xurxomar dice: Ya. Esa especie demuestra bien que no hace falta tanto ADN no codificante. Es resultado de la vía exitosa; no conocemos el número de fracasos. Pero desde luego que, un científico que sepa de evolución, no la llamaría planta perfecta. Eso es lo que me enfada. Como bien sabes, @paleofreak, la perfección en evolución está en un equilibrio entre perfección e imperfección.»

      La verdad, no tengo más que decir. Aunque quizás escriba una entrada para el blog privado de mis alumnos de bioinformática.

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