La presentación científica de Jiankui He sobre su edición génica de dos niñas

Ya está disponible el vídeo de la charla de Jiankui He, “CCR5 gene editing in mouse, monkey and human embryos using CRISPR/Cas9,” en el congreso Second International Summit on Human Genome Editing, Univ. Hong Kong, 27-29 Nov 2018 [LiveStream – 01:17:50]. Se enviará un artículo científico con todos los detalles a una revista científica. El protocolo de edición génica ha usado un ARN guía de probada eficacia en ratones, que se ha ensayado en macacos (Macaca fascicularis) y adaptado para su uso en humanos. Se editaron 31 embriones de ocho parejas voluntarias con padre VIH positivo y madre VIH negativa. Todos se editaron y maduraron hasta el estado de blastocito. Solo se implantaron dos, cuya gestación llegó a término. Se realizará un seguimiento de las dos niñas (Lulu y Nana) durante 18 años.

Como ya dije, se ha editado el gen CCR5 para introducir en él la mutación ∆32 que protege contra la entrada del VIH (virus del SIDA). Esta mutación (prevalente en muchos países) no se ha documentado en China. Como ARN guía para introducir la mutación ∆32 se ha usado la secuencia sg4 (publicada en estudios previos). No se han encontrado mutaciones no deseadas (off-target) en ninguno de los genes de los 31 embriones editados que han madurado hasta blastocitos. El gen CCR5 de Lulu tiene una hebra de ADN con una base insertada y la otra con cuatro bases borradas, mientras que el de Nana tiene una hebra con 15 bases borradas y la otra sin editar. No se sabe si Nana será inmune al VIH, aunque los estudios in vitro con las células de ambas niñas son prometedores y apuntan a que ambas son inmunes.

Los genomas de los padres, del blastocito, del embrión durante el embarazo y de las recién nacidos han sido secuenciados de forma completa. El objetivo es encontrar ediciones no deseadas (off-target) así como determinar el grado mosaicismo en las niñas. Según Jiankui He no se han detectado en Lulu y solo se ha detectado una intergénica (en principio sin efecto en el fenotipo) en Nana. Se solicitó el consentimiento explícito a los padres para implantar este segundo embrión, tras ser informados de la existencia de la mutación intergénica no deseada.

Se han estudiado 7 secuencias guía (sg1, sg2, …, sg7) que permiten la edición del gen de la proteína CCR5. La secuencia guía sg4 es la única que introduce mutaciones en ∆32. Esta transparencia muesra la estructura secundaria de la proteína CCR5 y el lugar donde se encuentra dicha mutación.

La secuencia guía sg4 es la más eficaz en la edición de células de riñón humano HEK293T (84.8%) y en embriones no viables 3PN (66.7%). Las células de riñón humano 293 se usan mucho en la industria biotecnológica porque son muy sencillas de cultivar y de manipular. Los embriones tripronucleares (3PN) son los que han sido fertilizados por dos espermatozoides a la vez; suelen ser desechados en los centros de reproducción asistida porque no llegan a desarrollarse correctamente, por eso se denominan no viables. El protocolo de edición génica se ha ensayado en embriones de monos y luego se ha ajustado a embriones humanos usando embriones 3PN.

Se editaron dos de las cuatro células viables del blastocito. A la derecha, WT significa wild type, es decir, embriones no editados; a la izquierda los embriones editados de Lulu (arriba) y Nana (abajo). El ADN de Lulu presenta mutaciones en ambas hebras (+1bp / −4bp), mientras que el de Nana solo en una de ellas (−15 bp / WT).

En el caso de la futura Nana se explicó a sus padres que las 15 bases borradas en una de las hebras de su ADN no garantizan al 100% que vaya a ser inmune al SIDA. Pero se espera que así sea porque podrían producir un plegamiento incorrecto de la proteína (desestabilización local de su conformación) cerca del sitio activo asociado a la mutación Δ32. Los padres estuvieron de acuerdo en que fuera implantado en el útero de la madre a pesar de no existir certeza al 100% de que fuera eficaz la edición génica.

Un punto importante fue le consentimiento de los padres para la implantación del embrión de la futura Nana con una mutación intergénica no deseada (se encuentra a 279 kb del gen más próximo conocido). Se les explicó que no se espera que afecte a ninguna función biológica. No se encuentra cerca de ningún ARN codificante o lugar de acoplamiento de ningún factor de transcripción. Por supuesto, no se puede asegurar al 100% que no haya algún riesgo colateral indeseado. A pesar de ello, los padres aceptaron la implantación del embrión.

El éxito de la edición génica en Lulu y Nana se confirmó mediante la secuenciación del genoma completo de varias de sus células tras el nacimiento. No se observa mosaicismo y los resultados están de acuerdo con la secuenciación previa a la implantación.

Quizás sea sorprendente, pero no se pudo confirmar la existencia de la mutación intergénica no deseada (off-target) tras el nacimiento. Más aún, los estudios in vitro en los que se infectaron células de ambas niñas con el VIH parecen indicar que ambas son inmunes al SIDA. Por supuesto, será necesario un seguimiento de su evolución en los próximos años; los padres se han comprometido a ello durante 18 años.

En resumen, parece que se despejan las dudas sobre el hito chino. Todo indica que se ha realizado la primera eugenesia en humanos. Estaré al tanto de la publicación del artículo científico que presentará más detalles. Si te atreves a disfrutar del vídeo de la presentación verás que Jiankui He ha sido muy parco en palabras, quizás porque su inglés no es nativo (aunque se entiende muy bien), o quizás porque así es su carácter. También recomiendo el debate tras su charla. En él Jiankui He asegura que se han parado todos los ensayos debido a los problemas éticos y la polémica que se ha suscitado; no proseguirá con estos estudios hasta tener todas las autorizaciones y permisos legales necesarios. A pesar de ello, se trasluce en sus palabras que sueña con un futuro Premio Nobel.



12 Comentarios

  1. El debate científico es amplio, pero para mí se resume en lo que llevo pensando hace años: se podrá hacer con el ADN lo que se quiera. El debate ético es la misma frase pero poniendo interrogaciones.
    No sé si este blog es el lugar adecuado para iniciar esos interminables hilos de comentarios políticos, en los que todos tienen opinión, porque no hay que saber de tecnicismos

    1. Es hora de volver a ver GATTACA para tener claro un más que probable escenario que podría suceder a partir de este (por más que me fastidie) hito científico y , en mi opinión, tratar de evitarlo. Es la hora de los comités de bioética

  2. Estas niñas pueden heredar a su descendencia esta modificación a sus genomas ? . si ellas nunca se exponen a una situación de riesgo real no sabremos que ambas son inmunes al SIDA con certeza . porque las células infectadas con resultado negativo representan muy poco comparado con un hipotético sistema inmune deprimido de una de ellas enfrentado al VIH . queda mucho por comprobar todavía.

    1. ese es un buen tema, tienen derecho a experimentar con ellas?, la lógica dice que no pero en estricto rigor ya lo hicieron …que impide que lo sigan haciendo?

  3. Habrá que ver que desarrollo tendrá la herencia genética de estas 2 niñas, ya que los resultados y las implicaciones de la modificacion en su genoma no se conocen.
    Este punto es la controversia que se plantea, más que la modificación hecha, que teóricamente es conocida desde 1987 e independientemente por Mojica et al. en 1993. “un pequeño paso para el hombre y un gran paso para la humanidad”. Aún no tengo una opinión formada sobre esto.

  4. Recuerdo cuando se secuenció por primera vez el genoma humano, se necesitó un año con una sala entera llena de máquinas que funcionaban las 24 horas del día, y con genomas de muchas personas.
    https://labodessavoirs.fr/chroniques/laventure-du-sequencage-du-genome-humain/
    Ahora han secuenciado los genomas de los padres, los blastocistos, los embriones y las niñas en unos días. Detectaron en uno de los embriones una mutación a 279 kb del gen más próximo conocido, es decir, algo de una precisión absoluta

    1. cierto y del aborto inducido mejor no hablar, es tan sencillo aplaudir la técnica y me incluyo que se olvida un poco el sentido, como que fueran tus hijas o sobrinas con las que experimentan.

      1. En el aborto no hay víctima, mientras que las dos niñas chinas sí que pueden llegar a convertirse en víctimas si resulta que su edición genética ha sido defectuosa.

        1. Bueno, por favor no quiero polemizar, pero eso de que en el aborto no hay víctima es discutible desde un punto de vista no ya ético (no voy a discutir eso, creo que no es el lugar para ello), sino de lógica y sentido común, empezando por la propia gestante o potencial madre.
          Un aborto es una intervención con riesgos (incluso psicológicos) y sin duda alguna, del mismo modo que la intervención en nivel de blastocito podría hacer que estas niñas tengan problemas de salud una vez nacidas (lo cual es muy poco probable a priori tras lo comentado), practicar un aborto no sólo habría podido, sino que garantiza que estos niños ni siquiera lleguen a edad adulta…
          Y de la depresión post-aborto que se da en multitud de mujeres mejor ni hablamos.
          Ahora bien, extraer un óvulo y fecundarlo “in vitro” para luego desecharlo en fase de blastocito no sé yo si se consideraría un aborto. En muchos lugares se considera anti ético. Yo reconozco que no lo sé, aunque me inclinaría a que no lo es.

          Saludos.

          1. Te falla la lógica. Destruir una bellota (un roble potencial) no es lo mismo que destruir un roble verdadero. Matar a una persona potencial no es lo mismo que matar a una persona auténtica.

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Por Francisco R. Villatoro
Publicado el ⌚ 28 noviembre, 2018
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