Farmacología estructural de la acción del Valium y otros fármacos GABAérgicos

El diazepam (DZP o Valium) es un fármaco que usa para tratar estados de ansiedad y los espasmos musculares. Esta benzodiazepina potencia la actividad inhibitoria del neurotransmisor GABA (ácido γ-aminobutírico), actuando como modulador alostérico positivo de los receptores GABAA. Se publica en Nature la observación detallada de dicho mecanismo de acción, junto al de otra benzodiazepina, el alprazolam (ALP o Xanax). También el de otros fármacos que actúan como modulares alostéricos negativos de estos receptores, como la picrotoxina (PTX) y la bicuculina (BCC). Todo ello gracias a imágenes por criomicroscopía electrónica (cryo-EM) de dicho receptor con dichos ligandos, con una resolución de 3.58 Å (para DZP), 3.26 Å (ALP), 3.1 Å (PTX) y 3.69 Å (BCC).

El neurotransmisor GABA actúa en las sinapsis de las neuronas uniéndose a receptores transmembranales para la apertura y cierre de canales iónicos que permiten el flujo de iones cloruro hacia dentro y de cationes de potasio hacia fuera. Los receptores GABAA son canales de cloruro activados por la unión a ligando. Los fármacos GABAérgicos que actúan como moduladores alostéricos de los receptores. La cryo-EM muestra en detalle cómo cambia la estructura tridimensional de estos receptores transmembranales cuando se ligan a cada uno de los cuatro fármacos estudiados.

Un gran avance en la farmacología estructural que se publica en dos artículos de Simonas Masiulis, Rooma Desai, …, A. Radu Aricescu, “GABAA receptor signalling mechanisms revealed by structural pharmacology,” Nature (02 Jan 2019), doi: 10.1038/s41586-018-0832-5, y Duncan Laverty, Rooma Desai, …, A. Radu Aricescu, “Cryo-EM structure of the human α1β3γ2 GABAA receptor in a lipid bilayer,” Nature (02 Jan 2019), doi: 10.1038/s41586-018-0833-4.

Este vídeo de youtube combina los vídeos publicados como información suplementaria en Nature. Muestra en detalle la reconstrucción 3D del receptor transmembranal y el mecanismo de acción de cada uno de los cuatro fármacos estudiados. Recomiendo ver este vídeo con atención a los interesados en los detalles (así como la descripción detallada en el propio artículo científico).

Para un público general lo más relevante es que se confirman muchas de las intuiciones de los farmacólogos basadas en estudios electrofisiológicos y mutagénicos. Sin embargo, se añaden detalles estructurales novedosos que quizás ayuden al diseño de nuevos fármacos más eficaces. La cryo-EM, que recibió el Premio Nobel de Química en 2017, está revolucionando la farmacología estructural. El diseño de nuevos fármacos mucho más seguros y mucho más específicos requiere un conocimiento detallado de los mecanismos de acción de los fármacos. El gran impacto de la cryo-EM en la investigación farmacológica actual, acabará llevando a un gran impacto en la práctica clínica.



3 Comentarios

  1. Impresionantes los logros de la cryo-EM. Hay que decir que en el vídeo también se explica el mecanismo de unión al receptor del propio GABA

  2. Fue necesario que primero se resolviera la estructura por difracción de rayos X para tener ese nivel de detalle? es decir sobresobreponeniéndo en ellas las imágenes por Cryo-EM?

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Por Francisco R. Villatoro
Publicado el ⌚ 3 enero, 2019
Categoría(s): ✓ Bioquímica • Ciencia • Medicina • Nature • Noticias • Química • Science
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