La mutación CCR5-Δ32/Δ32 protege contra el SIDA pero podría reducir la esperanza de vida

Los análisis estadísticos que se publican en revistas de medicina, como Nature Medicine, suelen ser pobres. Quizás están dirigidos a médicos en lugar de a estadísticos. Un ejemplo reciente es el artículo en Nature Medicine sobre los británicos homocigotos para la mutación CCR5-Δ32. Afirma que están protegidos contra la infección por el SIDA, pero tienen una probabilidad de fallecimiento un 21 % superior, o una probabilidad de supervivencia un 3.5 % inferior. Así, una persona homocigota CCR5-Δ32/Δ32 que haya superado los 60 años tendría una esperanza de vida entre dos y tres años menor que una persona heterocigota CCR5-wt/Δ32, o sin la mutación CCR5-wt/wt. El artículo presenta una análisis estadístico pobre (por ejemplo, faltan los intervalos de confianza), pero ha recibido gran eco mediático por las dos gemelas chinas cuyo genoma fue editado por el biofísico chino He Jiankui y el llamado «paciente de Londres» que se curó del SIDA.

Te recuerdo que el gen CCR5 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 3 y codifica una proteína transmembrana tipo 7TM llamada C-C quimioquina receptora de tipo 5, que cruza la membrana siete veces, con cuatro péptidos en la parte extracelular y cuatro en en la parte intracelular. El virus VIH se acopla a esta proteína para infectar una célula. Nuestro genoma es diploide, tenemos dos copias de cada gen, una de nuestro padre y otra de nuestra madre. La mutación ∆32 es la deleción de un segmento de 32 pares de bases en el gen CCR5. La mutación es homocigota si las dos copias del gen la presentan (como la gemela china Nana y el donante de médula ósea del paciente de Londres) y heterocigota si solo una copia del  gen la presenta (como la gemela china Lulu). Por cierto, Nana podría infectarse por SIDA ya que algunos virus VIH están mutados y usan otros receptores, como CXCR4.

El artículo es Xinzhu Wei, Rasmus Nielsen, “CCR5-∆32 is deleterious in the homozygous state in humans,” Nature Medicine (03 Jun 2019), doi: 10.1038/s41591-019-0459-6; más información en Sara Reardon, “Gene edits to ‘CRISPR babies’ might have shortened their life expectancy,” Nature 570: 16-17 (03 Jun 2019), doi: 10.1038/d41586-019-01739-w; Jeremy Luban, “The hidden cost of genetic resistance to HIV-1,” Nature Medicine (03 Jun 2019), doi: 10.1038/s41591-019-0481-8. El análisis estadístico publicado ha sido criticado en Twitter por varios bioestadísticos, como la epidemióloga Cecile Janssens, ‏@cecilejanssens, que considera el análisis estadístico muy confuso, y el bioestadístico Sean Harrison‏, @Sean_Harrison2, que tiene dudas sobre algunas correlaciones en los datos que no se han tenido en cuenta en el análisis; por lo que parece está en comunicación vía e-mail con uno de los autores, Rasmus Nielsen, @ras_nielsen, para aclarar sus dudas. 

La genetista Xinzhu Wei, de la Universidad de California en Berkeley, EE.UU., y el bioinformático Rasmus Nielsen, de la Universidad de Copenhague, Dinamarca, han desarrollado un software bioinformático para el estudio de la esperanza de vida asociada a alelos humanos. Lo han aplicado a la base de datos UK Biobank que contiene los polimorfismos (SNP) en el genoma de 409 693 británicos, en concreto el SNP rs62625034, asociado a la mutación CCR5-Δ32, que presenta un 11,59% de los genomas en UK Biobank. Solo se han considerado individuos con una edad entre 41 y 76 años (aunque personas en UK Biobank fuera de este rango de edad, son pocos).

Esta figura muestra la distribución del alelo CCR5-Δ32 en Europa (doi: 10.1016/j.humimm.2017.10.001). En España lo presenta el 8.1 % de la población, cuando en Reino Unido (UK) alcanza el 11.8 % y en Noruega el 16.4 %. El porcentaje de personas homocigotas es entre 12 y 15 veces más pequeño. Por cierto, el alelo CCR5-Δ32 está bien distribuido por el norte de Europa desde la Edad de Bronce. Se cree que la razón es la exposición de otros virus, como el de la viruela, que también infectan a los linfocitos T acoplándose al receptor CCR5.

Los 409 693 voluntarios del proyecto UK Biobank fueron reclutados entre 2006 y 2010 (se han descartado 75 970 voluntarios cuyos ancestros no son británicos). Entre ellos han fallecido 13 831 voluntarios (2.9 %). Más aún, hay 4736 individuos (1.4 %) con el SNP rs62625034 (que son CCR5-Δ32/Δ32) y un 11.59 % que el alelo CCR5-Δ32. La probabilidad de supervivencia a la edad de 76 años es SC = 0.7565, 0.7589, y 0.7111 para los genotipos +/+, Δ32/+, y Δ32/Δ32, resp. Así la probabilidad de fallecer antes de los 76 años es de (1 − SCΔ32/Δ32)/(1 − SCΔ32/+) − 1 ≈ 20% superior para los individuos homocigotos Δ32/Δ32 que para los heterocigotos Δ32/+.

Sean Harrison‏ y otros bioestadísticos tienen dudas sobre el análisis estadístico presentado por Wei y Nielsen en Nature Medicine. De hecho, Harrison trató de repetir el análisis estadístico del artículo con un software propio (pero usó el alelo rs113010081 en lugar de rs62625034); sus resultados (como muestra esta figura) difieren de los del artículo de Nature Medicine. Pero en líneas generales son similares. 

Cecile Janssens también tiene dudas sobre el análisis estadístico. En esta figura que ha publicado en Twitter muestra la única tabla de la información suplementaria del artículo (7 páginas sin ninguna figura) y trata de explicar los números que se indican en el texto del artículo (dos páginas, incluyendo media página de bibliografía). Parece que encuentra diferencias que le desagradan; la razón podría ser que en la información suplementaria se analizan los datos para individuos entre 41 y 78 años, mientras que en el artículo se descartan los de edad mayor de 76 años. La diferencia entre los números son muy pequeñas.

Parece que el consenso es que el análisis estadístico de este artículo bioestadístico en Nature Medicine se tendría que haber presentado con mayor rigor (¿por qué no se exigió en el peer review?). Los críticos están pidiendo a gritos un análisis estadístico más extenso y detallado. Por fortuna, el software usado por Wei y Nielsen está disponible en GitHub (https://github.com/AprilWei001/CCR5-delta32). Harrison, tras estudiar este software, ha resuelto muchas de sus dudas sobre el análisis. Está en contacto con Nielsen y quizás publiquen un artículo en común con los detalles estadísticos necesarios para satisfacer a todo el mundo.

En resumen, hay dudas sobre el análisis estadístico realizado, pero parece que la conclusión general es firme. Por alguna razón desconocida, las personas con la mutación CCR5-Δ32/Δ32 parecen tener una esperanza de vida un poco inferior a quienes carecen de ella. Hasta que no se conozca la función exacta de la proteína CCR5 no se podrá saber si afecta de alguna forma a la senescencia celular. Quizás pronto se publique un artículo bioestadístico más extenso con los detalles de estos análisis. Habrá que estar al tanto.



1 Comentario

  1. El Sr. Francis dice; “… Quizás están dirigidos a médicos en lugar de a estadísticos.” Es un poco cruel. Pero tengo que darle la razón, aunque no conviene generalizar, la bioestadística se da en 1° de carrera y después se utilizan programas estadísticos como el SPSS, es todo. Algunos contratan estadísticos profesionales para hacer el trabajo, pero casi nunca coinciden los resultados con lo que se quiere.
    He de decir que esto ocurre, principalmente, en ensayos clínicos, en ensayos básicos o moleculares (genéticos) es más riguroso, ya empiezan a trabajar profesionales como el Sr. Francis.

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Por Francisco R. Villatoro
Publicado el ⌚ 8 junio, 2019
Categoría(s): ✓ Ciencia • Medicina • Noticias • Science
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