Un «caballo de Troya» molecular para combatir bacterias resistentes a antibióticos

La resistencia de las bacterias a los antibióticos es uno de los grandes problemas del siglo XXI en Medicina. Para combatirla, además de nuevos antibióticos, se pueden usar ataques «quirúrgicos» dirigidos en exclusiva contra las bacterias resistentes. Se publica en Nature Biotechnology una nueva línea de ataque basada en incorporar una inteína en una toxina activada por un promotor de la resistencia; así se logra matar de forma selectiva a las bacterias resistentes sin afectar a las patógenas no resistentes y a las que no son patógenas. El nuevo método se añade a los ya existentes y se ha demostrado usando Vibrio cholerae (bacteria que causa el cólera).

Se llama conjugación bacteriana a una transferencia horizontal de material genético entre procariotas (bacterias y arqueas) vía sus membranas. La bacteria donadora se pone en contacto físico con la receptora transfiriéndole un plásmido o un transposón. Muchas bacterias se vuelven resistentes a los antibióticos gracias a la conjugación. Rocío López-Igual (Univ. Sevilla), mientras era miembro del equipo de Didier Mazel (Institut Pasteur, París), ha usado este método como «caballo de Troya» para infectar bacterias con una toxina (la proteína CcdB), con una inteína insertada en su secuencia genética, y su antídoto (la proteína CcdA). Gracias a la inteína se retrasa la traducción de la toxina, lo que permite que actúe el antídoto; sin embargo, la expresión del antídoto está controlada por el represor SetR, que es promotor del mecanismo SXT de resistencia bacteria. Así, las bacterias resistentes no expresan el antídoto y se intoxican con la toxina.

La idea de atacar solo a las bacterias resistentes, en lugar a todas las patógenas, tiene como objetivo evitar la aparición de  resistencia al «caballo de Troya». Por supuesto, hay otras estrategias que pretenden el ataque selectivo a las bacterias resistentes. No sabemos cuál será la más usada en un futuro, pero cuantas más estrategias dispongamos mucho mejor. El artículo es Rocío López-Igual, …, Alfonso Rodríguez-Patón, …, Didier Mazel, «Engineered toxin–intein antimicrobials can selectively target and kill antibiotic-resistant bacteria in mixed populations,» Nature Biotechnology 37: 755-760 (15 Apr 2019), doi: 10.1038/s41587-019-0105-3; más información divulgativa en «Genetic ‘weapon’ picks off pathogens — but spares beneficial microbes,» News, Nature (15 Apr 2019) [web]; Sanna Koskiniemi, Petra Virtanen, «Selective killing of antibiotic-resistant bacteria from within,» News & Views, Nature 570, 449-450 (17 Jun 2019), doi: 10.1038/d41586-019-01852-w, Richard Novick, «Targeted killing of virulent Vibrio cholerae,» News & Views, Nature Biotechnology (17 June 2019), doi: 10.1038/s41551-019-0419-y.

En las células eucariotas casi todos los genes presentan exones y intrones; el ARN mensajero se forma pegando los exones transcritos y desechando los intrones que se encuentran entre ellos. Las inteínas (intein es un término construido por apócope y aféresis de intervening protein sequence) son segmentos de aminoácidos en el interior de una proteína precursora que son eliminados poco después de su traducción. El proceso de desecho es llama escisión y empalme de proteínas (a veces ayuste, traducción recomendada de splicing, aunque poco usada). El proceso retrasa la producción de la proteína (la toxina en el nuevo artículo) respecto a otras proteínas que no incluyen inteínas en su secuencia (el antídoto).

La nueva estrategia para combatir las bacterias resistentes, sin afectar a las demás, se une a otras estrategias similares como el uso de bacteriófagos o el ataque genético con nucleasas tipo CRISPR-Cas9, entre otras. Como el número de bacterias resistentes a los antibióticos es pequeño, el ataque selectivo a estas bacterias, que debe ir acompañado del uso de antibióticos para combatir a las demás, permite evitar el efecto colateral de la aparición de resistencia a dicho ataque. Por supuesto, la nueva estrategia por López-Igual y sus colegas tiene múltiples problemas que tendrán que ser resueltos antes de que se pueda usar en estudios clínicos. El más importante es que se requiere un gran número de bacterias dadoras para que la conjugación sea eficiente (pues tiene que alcanzar a todas las bacterias patógenas, tanto las resistentes como las demás). También tiene sus ventajas, ya que muchas bacterias multirrestentes comparten el sistema SXT, así que son susceptibles de ser combatidas por el nuevo «caballo de Troya».

Por cierto, recomiendo el reciente libro de José Ramos Vivas, «Superbacterias», Guadalmazán (2019), que ya he leído y tengo pendiente de reseñar en este blog próximamente.



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Por Francisco R. Villatoro
Publicado el ⌚ 10 julio, 2019
Categoría(s): ✓ Biología • Ciencia • Medicina • Noticias • Science
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