Premio Nobel de Medicina 2019: Kaelin Jr., Ratcliffe y Semenza por la regulación de la hipoxia y la sensibilidad al oxígeno

Por Francisco R. Villatoro, el 7 octubre, 2019. Categoría(s): Ciencia • Medicina • Noticias • Personajes • Science ✎ 2

El metabolismo energético es el proceso por el que el oxígeno es usado para transformar la comida en energía útil. El estadounidense William G. Kaelin, Jr. (61 años), catedrático de la Harvard Medical School, el británico Sir Peter J. Ratcliffe (65 años), catedrático en la Univ. Oxford, y el estadounidense Gregg L. Semenza (63 años), catedrático de la Univ. Johns Hopkins, han recibido el Nobel de Fisiología o Medicina 2019 por sus descubrimientos sobre cómo las células son sensibles al oxígeno y se adaptan a la cantidad disponible, es decir, a los estados de hipoxia (concentración baja de oxígeno). Dilucidaron el papel del factor de transcripción HIF en la hipoxia, y la regulación mediante hidroxilación y la proteína VHL de la degradación de HIF-1α. Sus trabajos tienen relevancia en la enfermedad de von Hippel Lindau y en la carcinogénesis de ciertos cánceres.

Los artículos científicos claves en este galardón son: G. L. Semenza et al., “Hypoxia-inducible nuclear factors bind to an enhancer element located 3’ to the human erythropoietin gene,” PNAS 88: 5680-5684 (1991), doi: https://dx.doi.org/10.1073%2Fpnas.88.13.5680; G. L. Wang, …, G. L. Semenza, “Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension,” PNAS 92: 5510-5514 (1995), doi: https://dx.doi.org/10.1073%2Fpnas.92.12.5510; P. H. Maxwell, …, P. J. Ratcliffe, “The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis,” Nature 399: 271-275 (1999), doi: https://doi.org/10.1038/20459; I. Mircea, …, W. G. Kaelin Jr., “HIFα targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: Implications for O2 sensing,” Science 292: 464-468 (2001), doi: https://doi.org/10.1126/science.1059817; y P. Jakkola, …, P. J. Ratcliffe, “Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation,” Science 292: 468-472 (2001), doi: https://doi.org/10.1126/science.1059796.

El anuncio oficial, la nota de prensa y la información avanzada. Recomiendo de forma encarecida esta última que resume muy bien en nueve páginas (de las que más de tres son de referencias bibliográficas) los aportes de los galardonados. En español recomiendo Avelino Fraga, Ricardo Ribeiro, Rui Medeiros, “Hipoxia tumoral. Papel del factor inducible por hipoxia,” Actas Urológicas Españolas 33: 941-951 (2009) [Scielo ISCIII PDF].

[PS] Recomiendo Heidi Ledford, Ewen Callaway, “Biologists who decoded how cells sense oxygen win medicine Nobel,” Nature (07 Oct 2019), doi: https://doi.org/10.1038/d41586-019-02963-0; Kai Kupferschmidt, “Medicine Nobel honors work on cellular system to sense oxygen levels,” Science (07 Oct 2019), doi: https://doi.org/10.1126/science.aaz7396 [link]; y muchas más [/PS].

Semenza estudió en ratones los mecanismos genéticos de control de la hormona eritropoyetina (EPO), que regula los niveles de oxígeno en sangre mediante la inducción de la producción de nuevos glóbulos rojos (eritropoyesis). Sir Peter Ratcliffe también estudió de forma independiente la regulación del nivel de oxígeno de la expresión del gen de EPO. Estos mecanismos están presentes en prácticamente todas las células, aunque los estudios pioneros se centraron en las células hepáticas.

Semenza descubrió en 1995 que la expresión de EPO estaba regulada por un factor de transcripción, el complejo proteico llamado factor inducible por hipoxia (HIF), formado por dos proteínas llamadas HIF-1α y ARNT (solo el primero era sensible al oxígeno). A altas concentraciones de oxígeno (normaxia) los niveles de HIF-1α son muy bajos; cuando cae el nivel de oxígeno (hipoxia), se incrementa la concentración de HIF-1α y el complejo HIF provoca la expresión de EPO. Bajo condiciones de normoxia la proteína HIF-1α se degrada rápidamente gracias a un conjunto de proli-hidroxilasas (PHDs) sensibles al oxígeno que la hidroxilan, induciendo su ubiquitinación y degradación posterior por el proteosoma (Premio Nobel de Química en 2004). Pero bajo condiciones de hipoxia se forma el complejo HIF, gracias a que ARNT se liga a HIF-1α, que actúa como mecanismo de protección contra la degradación.

El oncólogo Kaelin, Jr. estaba estudiando la enfermedad de von Hippel Lindau (VHL), un síndrome neoplásico hereditario multisistémico de transmisión autosómica dominante. El gen supresor de tumores VHL, ubicado en el cromosoma 3, que no es funcional en estos enfermos, incrementa su riesgo para ciertos cánceres. Kaelin, Jr. descubrió el papel de VHL en la degradación de la proteína HIF-1α; cuando se hidroxila HIF-1α forma un complejo con VHL que activa la ruta de degradación de la ubiquitina.

El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de este año se ha concedido a avances en Fisiología. Sin embargo, me gustaría destacar que el papel de la hipoxia tumoral en la carcinogénesis sugiere el uso de VHL en el tratamiento del cáncer y ratifica la relevancia biomédica de las investigaciones de los galardonados.

[PS 12 Oct 2019] Por cierto, se ha publicado la carta de rechazo en Nature de uno de los artículos de Ratcliffe de 1992, gérmenes de su investigación premiada con el Nobel; más tarde envió este artículo a PNAS donde fue publicado en 1993, en lugar de una revista más especializada como le recomendó el editor de Nature. El artículo final es P. H. Maxwell, C. W. Pugh, P. J. Ratcliffe, “Inducible operation of the erythropoietin 3′ enhancer in multiple cell lines: evidence for a widespread oxygen-sensing mechanism,” PNAS  90: 2423-2427 (15 Mar 1993), doi: https://doi.org/10.1073/pnas.90.6.2423. En aquel momento Ratcliffe era profesor en la Universidad de Oxford e investigador principal de un grupo que investigaba en EPO desde 1989.

Por cierto, en redes sociales se ha dicho que este artículo de Ratcliffe es uno de los seleccionados por la Academia Sueca para apoyar su premio Nobel; en realidad, como indico al inicio de esta pieza, su primer artículo mencionado en la justificación del premio es de 1999 y se publicó en Nature. Por tanto, este artículo, como sus otros artículos antes de 1999, son parte de su línea de investigación que ha sido premiada, pero en rigor no son artículos premiados per se. Cuidado con lo que leas en redes sociales. [/PS]



2 Comentarios

  1. Me sorprendio ver en redes sociales el articulo rechazado por Nature, pero creo que la edicion cientifica es asi, depende del angulo en que se vea el sujeto y objeto de investigacion.

    Atentos saludos

    Saul Guerra
    Guatemala

    1. Saul, no te debe sorprender; quienes de forma habitual envían artículos a Nature conviven con más rechazos que aceptaciones (Nature rechaza el 90% de los artículos que recibe). Este artículo rechazado en 1992 del nuevo premio Nobel que tanto eco ha tenido en redes sociales debe ser uno de los muchos que le rechazaron en Nature. El premio Nobel destaca sus aportes en 1999 (publicados en Nature) y entre 1989 y 1999 tuvo que enviar muchos artículos a Nature que le fueron rechazados, pero solo se conservará esta carta de rechazo por el gusto de alguno de los coautores.

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