Desde que se publicó el genoma del betacoronavirus SARS-CoV-2 he deseado ver la imagen tridimensional de su glicoproteína espicular S. Como no podía ser de otra forma, su imagen con criomicroscopia electrónica se ha logrado en un tiempo récord. El equipo liderado por Jason S. McLellan, Univ. Texas en Austin (EEUU), la ha publicado en la revista Science. Gracias a esta imagen con una resolución de 3.5 Å se confirma que esta proteína S se acopla a la proteína ACE2 de las células humanas con mayor afinidad que la del coronavirus SARS-CoV. La proteína S es la diana de los anticuerpos que nos inmunizan. Su estructura 3D permite entender por qué los anticuerpos monoclonales publicados contra el SARS-CoV no son afectivos contra SARS-CoV-2. Sin lugar a dudas, ayudará a acelerar el desarrollo de vacunas y terapias contra la infección COVID-19.
La proteína S es un trímero formado por tres péptidos, cada uno con dos subunidades S1 y S2. La subunidad S1 actúa como una bisagra con dos conformaciones llamadas «abajo» (RBD down) y «arriba» (RBD up). La imagen por criomicroscopia electrónica muestra que solo uno de los péptidos está en estado «arriba», estando los otros dos en estado «abajo». La unión al receptor celular se realiza en la configuración «arriba». Tras la unión se escinden los tres péptidos de la proteína S por el punto S1/S2; luego se produce una segunda escisión por el punto S2′, que despliega el péptido de fusión (FP) clave en la unión entre las membranas. La conformación tridimensional observada indica que la fusión entre el virus y el huésped es muy similar a la documentada en otros coronavirus (sobre todo para el coronavirus de la hepatitis murina, M-CoV, y para el SARS-CoV).
Sin lugar a dudas se ha dado un paso de gigante en la gestión de la infección COVID-19. El artículo es Daniel Wrapp, Nianshuang Wang, …, Jason S. McLellan, «Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation,» Science 367: 1260-1263 (13 Mar 2020), (AOP 19 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.1126/science.abb2507, bioRxiv preprint 944462 (15 Feb 2020), doi: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.11.944462v1. Por cierto, varios artículos han publicado reconstrucciones 3D realizadas por ordenador: Javier A. Jaimes, Nicole M. André, …, Gary R. Whittaker, «Structural modeling of 2019-novel coronavirus (nCoV) spike protein reveals a proteolytically-sensitive activation loop as a distinguishing feature compared to SARS-CoV and related SARS-like coronaviruses,» bioRxiv preprint 942185 (18 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.10.942185; Alba Grifoni, John Sidney, …, Alessandro Sette, «Candidate targets for immune responses to 2019-Novel Coronavirus (nCoV): sequence homology- and bioinformatic-based predictions,» bioRxiv preprint 946087 (20 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.12.946087; Chunyun Sun, Long Chen, …, Liangzhi Xie, «SARS-CoV-2 and SARS-CoV Spike-RBD Structure and Receptor Binding Comparison and Potential Implications on Neutralizing Antibody and Vaccine Development,» bioRxiv preprint 951723 (20 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.16.951723; Renhong Yan, Yuanyuan Zhang, …, Qiang Zhou, «Structural basis for the recognition of the 2019-nCoV by human ACE2,» bioRxiv preprint 956946 (20 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.19.956946; Jun Lan, Jiwan Ge, …, Xinquan Wang, «Crystal structure of the 2019-nCoV spike receptor-binding domain bound with the ACE2 receptor,» bioRxiv preprint 956235 (20 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.19.956235; también se ha reconstruido la estructura de la proteasa M del coronavirus en Linlin Zhang, Daizong Lin, …, Rolf Hilgenfeld, «X-ray Structure of Main Protease of the Novel Coronavirus SARS-CoV-2 Enables Design of α-Ketoamide Inhibitors,» bioRxiv preprint 952879 (20 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.17.952879.
[PS 25 feb 2020] Se ha publicado el preprint de una segunda reconstrucción 3D de la proteína S del SARS-CoV-2 obtenida mediante criomicroscopia electrónica, obtenida por el equipo de David Veesler (Univ. Washington, Seattle, USA). Un artículo muy interesante que complementa al publicado en Science. Los interesados disfrutarán con Alexandra C. Walls, Young-Jun Park, …, David Veesler, «Structure, function and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein,» bioRxiv preprint 956581 (20 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.19.956581. [/PS]
[PS 15 abr 2020] Recomiendo este excelente vídeo de YouTube que presenta la estructura tridimensional de la proteína S y otras proteínas de SARS-CoV-2 con gran detalle. ¡Qué lo disfrutes! [/PS]
[PS 17 abr 2020] Recomiendo este excelente vídeo en el que se manipula con el software ChimeraX (UCSF) de realidad aumentada la proteína espicular y el receptor ACE2. El autor es Tom Goddard, «How coronaviruses get into cells,» YouTube, 03 Feb 2020, y está basado en el artículo Wenfei Song, Miao Gui, …, Ye Xiang, «Cryo-EM structure of the SARS coronavirus spike glycoprotein in complex with its host cell receptor ACE2,» PLoS Pathogens, 14: e1007236 (13 Aug 2018), doi: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007236. ¡Qué disfrutes del vídeo! [/PS]
[PS 24 abr 2020] Se ha publicado en Science el artículo de Linlin Zhang, Daizong Lin, …, Rolf Hilgenfeld, «Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors,» Science 368: 409-412 (24 Apr 2020), doi: https://doi.org/10.1126/science.abb3405. [/PS]
[PS 24 jun 2020] Recomiendo X. Wu, M. Delbianco, …, K. Kern, «Imaging single glycans,» Nature 582: 375-378 (17 Jun 2020), doi: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2362-1. [/PS] [PS 06 aug 2020] Un breve resumen en Arunima Singh, «Imaging single glycan molecules,» Nature Methods 17: 757 (31 Jul 2020), doi: https://doi.org/10.1038/s41592-020-0919-4. [/PS]
La proteína S (espicular) es una proteína trimérica transmembrana de tipo I con entre 1160 y 1400 aminoácidos, según el tipo de coronavirus. Esta proteína que forma la «corona» de los coronavirus está constituida por tres pépticos repetidos (es un trímero) y está muy glicosilada (contiene entre 21 y 35 sitios donde se adicionan carbohidratos), lo que facilita su unión a azúcares y proteínas. Cada péptido está formado por dos dominios llamados S1 y S2. En los gammacoronavirus y en algunos betacoronavirus se produce una escisión de las subunidades S1 y S2 durante la fusión entre las membranas, mientras que en los alfacoronavirus y en algunos betacoronavirus no se produce dicha escisión. SARS-CoV-2 es un betacoronavirus en el que se produce la escisión.
El dominio S1 tiene a su vez dos subdominios, uno N-terminal (NTD), que finaliza con un aminoácido que posee un grupo amino libre (-NH2), y otro C-terminal (CTD), que termina en un grupo carboxilo (-COOH); ambos se acoplan al receptor ACE2 de la célula huésped, luego son dominios de unión al receptor (RBD). El dominio S2 es de tipo C-terminal y está muy conservado entre todos los coronavirus, que se diferencian mucho más en la subunidad S1. El dominio S2 contiene dos regiones, HR1 y HR2, en las que se repiten grupos de siete aminoácidos (llamados heptads), en la forma abcdefg, conteniendo a y d residuos hidrófugos que participan en la fusión entre las membranas. Los dominios HR1 y HR2 son dianas terapéuticas, pues se conocen fármacos que inhiben su acción, evitando o dificultando la fusión.
La infección de células epiteliales de las vías respiratorias está orquestada por la proteína S del virus. La figura ilustra los pasos generales del proceso de fusión. Primero, el dominio S1 reconoce y se acopla al receptor de la célula huésped. Segundo, se produce una primera escisión de los dominios S1 y S2, y una segunda escisión en el punto S2′; esta última permite que se active el péptido de fusión (FP) que conecta las membranas del huésped y el virus (esta fase se llama etapa intermedia de fusión, o fusion-intermediate stage). Y tercero, la región entre HR1 y HR2 se reconforma (se dobla) dando lugar a un heptámero (6-HB) que une ambas membranas permitiendo la entrada del virus.
La proteína S de los coronavirus es clave en el desarrollo de vacunas (antígenos que induzcan una respuesta inmune a la presencia del dominio S1) y para el desarrollo de antivirales (inhibidores de algunas de las etapas de la fusión entre membranas, normalmente atacando regiones concretas del dominio S2). Conocer la estructura tridimensional de la proteína S es fundamental para combatir la epidemia de COVID-19.
Este vídeo del laboratorio de David Veesler, Univ. Washington (EEUU), muestra la glicoproteína S del coronavirus más conocido y estudiado, el virus de la hepatitis murina (MHV), que infecta al ratón. Se destacan en el vídeo el gran número de regiones glicosiladas (los azúcares que decoran a la proteína) que ayudan al virus a evadir el reconocimiento por parte de anticuerpos. Supongo que en las próximas semanas se publicará un vídeo similar con la del coronavirus SARS-CoV-2. Por cierto, se publicó en Alexandra C. Walls, M. Alejandra Tortorici, …, David Veesler, «Cryo-electron microscopy structure of a coronavirus spike glycoprotein trimer,» Nature 531: 114-117 (08 Feb 2016), doi: https://doi.org/10.1038/nature16988.
El nuevo artículo en Science incluye un vídeo que muestra cómo cambia la conformación de la glicoproteína espicular S del coronavirus SARS-CoV-2 antes y después de fusionarse al receptor ACE2 (segunda enzima convertidora de angiotensina I) en la membrana de la célula huésped. Se observa tanto en una vista frontal, al principio del vídeo, como en una vista superior, al final. En el paso de la subunidad S1 del estado «abajo» (RBD down) al estado «arriba» (RBD up) se observa también un cambio de la conformación de la subunidad S2.
La secuencia de la proteína S del SARS-CoV-2 coincide al 98% con la proteína S del coronavirus Bat-RaTG13, con la gran diferencia de que en el sitio de escisión se encuentran los cuatro aminoácidos RRAR (arginina-arginina-alanina-arginina) en lugar de una sola arginina (R). Además, se diferencian en 29 residuos, 17 de los cuales se encuentran en la región RBD. La comparación realizada en el artículo entre los 61 genomas completos de SARS-CoV-2 disponibles en GISAID (Global Initiative on Sharing All Influenza Data) muestra que solo 9 aminoácidos diferentes entre todos ellos; y todas estas variantes están en lugares muy bien conservados, con lo que no parecen afectar a la letalidad del coronavirus.
En resumen, un artículo muy interesante que tendrá un gran impacto entre quienes luchan contra la infección de COVID-19. En bioquímica se dice que la forma determina la función. Poder observar la estructura tridimensional de la proteína S permite explorar con nuevos ojos los detalles de los procesos bioquímicos involucrados en la fusión entre el virus y la célula huésped.
Gracias Francisco, excelente articulo… espero se llegue a una solución….
gracias nuevamente.
Cual es la Célula huésped?
Maria, el virus infecta una célula llamada en inglés «host cell» para usar su maquinaria celular para su replicación; se suele traducir como «célula huésped», o «célula anfitriona», o «célula hospedadora», u otras traducciones similares. Si tu pregunta es relativa a qué células puede infectar el coronavirus, por lo que parece, todas las que tengan el receptor ECA2 (ACE2 en inglés), como las de los pulmones, arterias, corazón, riñones e intestinos.
Muchas gracias por la respuesta, soy estudiante y me encuentro analizando la proteína spike (S) de la cual no se cual puede ser la «célula huésped», me puedes ayudar, gracias.
Todas las células que expresan la proteína ECA2 (ACE2 en inglés) en su superficie.
Lástima que esto no se Creative Commons.
Te recomiendo leer a Arturo Quirantes, «Defendiendo las licencias Creative Commons: un caso personal», El profe de Física, 18 abr 2011, https://elprofedefisica.naukas.com/2011/04/18/defendiendo-las-licencias-creative-commons-un-caso-personal/
Hola Francisco:
¿Qué significa la configuración arriba del peptido?
Mira la primera imagen de la pieza, a la izquierda tienes un trímero formado por tres proteínas S idénticas, pero una de ellas tiene un apéndice hacia arriba en color verde; esa proteína está en configuración arriba y las otras dos (sin apéndice verde) están en configuración abajo.
Que buen artículo Gracias por detallar la bioquímica. Gracias
Gracias Francisco. Esa proteina de la «espiga» S, responsable del anclaje en la proteina ACE2 de la célula huesped, como dices, tiene configuración «arriba». ¿Se podría cambiar la configuración y hacerla inoperativa?
Francisco, eso es lo que pretenden los antivirales que la usan como diana; se está trabajando en ello.
¿No podrá haber algún otro tipo de interacción que cambie esa configuración o la orientación de la unidad S1 antes del anclaje?
No lo sé, Francisco, hasta donde me consta no ha sido desvelado.
¿Pero a parte de las vacunas, no podría haber algún tipo de interacción que modificase la configuración de de la proteina hacia arriba o la orientación del anclaje en ACE2?
Francisco, antivirales. Las vacunas lo que pretenden es entrenar al sistema inmune mostrándole partes del virus (o virus inactivados de alguna forma) para que lo sepa reconocer con objeto de que se produzcan anticuerpos.
Pues he oído por ahí que están pensando en ondas electromagnéticas no ionizantes polarizadas circularmente y con una frecuencia determinada, que actúen selectivamente sobre el RBD up del SARS-CoV-2 e impidan el anclaje efectivo en ACE2.
Francisco, lo siento, pero eso son tonterías. Pura pseudociencia.
Bien Francisco. Gracias.
Entonces soy tonto, y químico. Estoy a favor del uso de vacunas, pero puede haber otras soluciones. ¿O es que las ondas electromagnéticas no son asunto de física y química (ambos campos eléctrico y magnético) y una función matemática?
Perdon, Francisco, pero si eres químico ¿cómo es posible que te creas una noticia así? en cualquier caso, me has pedido mi opinión. Si no te interesa, pues no la pidas.
Hola. Podría hacer un modelo en el que se inserte la estructura del receptor para la ACe/2 del tículo en Science incluye un vídeo que muestra cómo cambia la conformación de la glicoproteína espicular S del coronavirus SARS-CoV-2 antes y después de fusionarse al receptor ACE2??
¿El cambio de conformacion de la subunidad S2 estaría imbricado en la FUSION ? ¿ ES posible hacer un modelo de todo lo que Vd pone completo? ¿que porgrama usa usted para realizar la estructura tridimensional? Saludos.
Heinrich, la figura la tienes en varios artículos (reconstrucciones in silico y por cryo-EM); te recomiendo Junwen Luan, Yue Lu, …, Leiliang Zhang, «Spike protein recognition of mammalian ACE2 predicts the host range and an optimized ACE2 for SARS-CoV-2 infection,» Biochemical and Biophysical Research Communications (19 Mar 2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2020.03.047 (open access).
Hola de nuevo, ¿Puedes crear un modelo del receptor cd147? ¿Puede crear un modelo tridimensional de como los derivados de la 4 aminoquinolina podrían interferir en la unión o anclaje del virus?
Heinrich, hasta donde me consta, la estructura 3D de CD147 no ha sido determinada por cryo-EM. Lo que hemos determinado hasta ahora está en este listado http://www.rcsb.org/pdb/results/results.do?tabtoshow=Current&qrid=5F180EB2
Los dominios HR1 y HR2 son dianas terapéuticas, pues se conocen fármacos que inhiben su acción, evitando o dificultando la fusión.
¿Que fármacos actúan a éste nivel? Hidroxicloroquina?
Heinrich, hasta donde me consta, no se conoce el mecanismo de acción de los antivirales animaláricos cloroquina e hidroxicloroquina contra SARS-CoV-2 (pero se han probado para HIV-1, SARS, MERS, etc.). Se conocen inhibidores de fusión que actúan sobre los dominios HR1 y HR2 que se han propuesto como antiretrovirales contra HIV, como enfuvirtida (enfuvirtide); si quieres saber más sobre ellos haz una búsqueda en Google Scholar.
[PS] Por lo que parece C y CH incrementan el pH en el interior de la célula huésped, lo que dificulta el montaje de la cápside del virus, y también conlleva muchos efectos secundarios en el paciente. Pero el mecanismo detallado no se conoce. Y en opinión de muchos expertos todo apunta a que el uso de C/HC contra COVID-19 será un fracaso clínico, así que hay que tener mucho cuidado con su uso indiscriminado (“Could chloroquine /hydroxychloroquine be harmful in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) treatment?” Clinical Infectious Diseases 2020: ciaa321, doi: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa321). [/PS]
Sobre cloroquina y hidroxicloroquina en COVID-19 te recomiendo leer a Leonid Schneider, «Chloroquine genius Didier Raoult to save the world from COVID-19,» For Better Science, 26 Mar 2020.
Hola. Una muy interesante bitácora. Estoy recuerandome de una enfermedad grave, asi que lo de la cuarentena me da igual. La he descubierto por casualidad,me gusta mucho su forma de comunicar…he estado cerca de gente de naukas, incluso tenía una bitácora contra la Pseudociencia, peor me agoté de luchar ; pero le rogaría me dijese cual es el mejor programa que conoce para diseño de fármacos. Me queda poco por hacer en la vida, pero no se cuanto me queda.Lo digo porque me implica algo de prisa hacer algo positivo.
López, los programas de docking para diseño de fármacos requieren una formación científica en su uso. Si no la tienes, no te servirán de nada y lo que hagas con ellos no servirá para nada. Lo siento, pero la ciencia ciudadana requiere conocimiento. Si quieres aprender, busca libros de texto específicos.
Hola de nuevo Francisco:
«Low Frecuency Mechanical Modes of Viral Capsid: An Atomistic Approach», Eric C Dykeman and Otto F. Sankey, Department of Physics, Center for Biological Physics, Arizona State University, USA (Published 14 January 2008) and the new in LiveScience https://www.livescience.com/7472-kill-viruses-shake-death.html, about the same authors. In this case, waves, pseudo-science or other possible solution to investigate on it joined vaccines?
Francisco, ¿un láser puede atravesar la piel? Bueno, no pasa nada, hacemos una diálisis. ¿Un láser puede atravesar la sangre? Pues bueno…
Ya conoces mi opinión. ¿Quieres que cambie de opinión por una nota de prensa en LiveScience? Lo siento, mi opinión es firme.
[PS] Y, por cierto, Francisco, si la idea se propuso en 2008, ¿cómo explicas que nadie la use hoy en día? El artículo propone usar frecuencias centimétricas (GHz), muy parecidas a las del WiFi (tienes el PDF para leerlo en https://bit.ly/2wxOg2h). [/PS]
Hola Francsico:
Bueno, LiveScience no es un medio de divulgación riguroso científicamente y el artículo que menciono es obsoleto, es cierto, pero yo sigo pensando en esa vía y seguiré buscando. Y no pretendo convencerte, faltaría más, solo discernir y que me sirvas de contrapunto, si no te resulta inconveniente.
Francisco, estudiar las vibraciones mecánicas de las cápsides víricas es muy interesante. Pero la aplicación que te sugiere LiveScience, que no se sugiere en el artículo en Physical Review Letters, porque cualquier revisor hubiera obligado a eliminar dicho comentario, no es realista. Punto. Y olvidamos este tema, porque no tiene ningún interés para el resto de los lectores del blog.
[PS] Para que no me regañes, te recomiendo en español este trabajo fin de grado, https://bit.ly/2UHHD5b, y en inglés esta tesis doctoral, https://bit.ly/2JmsTU5, y estos artículos https://www.nature.com/articles/ncomms15959, https://www.nature.com/articles/srep18030. Pero, repito, olvidamos este tema en este blog. [/PS]
Cómo te voy a regañar, todo lo contrario, te agradezco la información que me has dado. Echaré un vistazo a los documentos que me pasas. Ya no dejaré comentarios en tu blog, ni en este sentido ni en otro. Gracias.
Hola, ¿Cuales son los carbohidratos que estan presentes en el SARS COV-2?
Edward, oligosacáridos que se unen a las proteínas de membrana del coronavirus mediante un enlace N-glicosídico (a un grupo amida del aminoácido asparagina) o un enlace O-glicosídico (a un grupo OH de los aminoácidos serina o treonina). En SARS-CoV-2 lo más habitual es el primer tipo de enlace.
La alteracion o eliminacion de la envoltura inactiva al virus con envoltura !
?Que opinas sobre el uso de L-asparaginasa ?
No tengo opinión. Busca preprints con resultados provisionales de los estudios clínicos en curso. En la web de clinicaltrials.gov hay 1004 ensayos clínicos sobre COVID y ninguno menciona la L-asparagine (https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=covid).
La vitamina D3 ayuda en la formacion de varias clases de celulas del sistema inmune segun he leido. Y nuestro sistema dermico es el que la produce al exponerse a rayos ultravioletas. No deberian recomendar exponerse 20 minutos al sol? O no sirve pues el virus de alguna manera inhibe a los anticuerpos u otros tipos de celulas como linfocitos T y otros, e igual no sirve tener suficiente VD3? Excelente publicacion, en cuarentena me he dedicado a leer todo sobre virus, celulas del sistema inmune y la relacion con las vitaminas A, C, D3, K2, etc. Gracias.
No necesitas sol para obtener vitamina D3, puedes obtenerla de ciertos alimentos (lácteos, huevos y pescado azul, como sardinas, caballas o anchoas son excelentes opciones). Por cierto, tomar el sol en exceso es perjudicial (produce cáncer de piel) y si lo tomas con protección solar (que filtre los UVB) entonces tu piel no sintetizará la vitamina D3.
hola me gustó mucho tu blog.
Tienes La secuencia de aminoácidos del dominio de la proteína S del SARs-COV2 de unión al receptor ACE? cuántos aminoácidos están involucrados? solo se unen aminoácidos de una sola subunidad?
Muchos saludos
Los tienes en «Cómo se une el coronavirus SARS-CoV-2 al receptor ACE2 de la célula huésped», LCMF, 31 mar 2020. Y el genoma completo en «El genoma del coronavirus chino 2019-nCov (ahora SARS-CoV-2)», LCMF, 25 ene 2020 (genoma de referencia NCBI Reference Sequence: NC_045512.2).
Hola Francisco disculpa tengo una pregunta que tal vez se aleje un poco del articulo. Me han mandado a investigar si el SARS-CoV-2 puede adherirse al acero inoxidable. Ya he considerado algunas fuerzas intermoleculares como las de Van der Waals. Y estoy haciendo un análisis por polaridad, podría decir que el RBD se puede sentir atraído polarmente por Cr2O3 (capa pasivadora del acero inoxidable). No busco una respuesta cuantitativa o demasiado profunda, mas bien un consejo para encaminarme en el vía correcta.
Milton, como ya sabrás el coronavirus rociado en microgotas sobre una superficie de acero inoxidable permanece allí hasta 72 horas («Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1» https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2004973); con seguridad el agua ayuda a la adhesión durante tanto tiempo; por cierto, también ocurre con otros coronavirus («Human Coronavirus 229E Remains Infectious on Common Touch Surface Materials» https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4659470/; «Persistence of coronaviruses on inanimate surfaces and their inactivation with biocidal agents» https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0195670120300463).
También sabrás que hay aminoácidos polares (a glicina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina y glutamina) y que ciertas regiones de la proteína espicular S son polares (como la HR2); ahora bien, no me consta que RBD sea polar. Habría que estimar el área superficial de la proteína S que presenta residuos polares y puede entrar en contacto con una superficie. Y, por otro lado, no debes olvidar que la proteína S está muy glicosilada (presenta gran número de carbohidratos adheridos a su superficie) y que muchos glúcidos son polares; luego también tienes que tener en cuenta su influencia en la adherencia del virus a la superficie de acero inoxidable («Ebola virus glycoproteins induce global surface protein down-modulation and loss of cell adherence.» https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11836430).
Quizás te interese leer «Solving the protein sequence metric problem» https://www.pnas.org/content/102/18/6395; «The Coronavirus Spike Protein Is a Class I Virus Fusion Protein: Structural and Functional Characterization of the Fusion Core Complex» https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC167208/ .
Suerte con tu proyecto.
Hola:
Ante todo, incrreíble artículo, bien documentado, y perfecto para entender el funcionamiento de los virus del tipo corona virus. No entiendo por qué me ha costado 10 ó 12 búsquedas encontrarlo…
Soy un lego absoluto en temas de bioquímica, pero soy analista informático de soluciones lógicas y aunque pueda parecer una tontería, cualquier idea aunque sea mala, puede servir.
Ahí va mi idea. Seguramente una tontería y/o pensada mil veces antes de que yo la exponga, pero es que en todas partes sólo oigo la opción de destruir o debilitar… y no sería la primera vez que oigo en la televisión cómo me pisan una de mis ideas absurdas
¿Se ha probado alguna vez «llenar» el espacio en el que se localiza el virus con agentes químicos inocuos, degradables por el organismo, susceptibles de ser invadidos (con radicales libres hechos a medida para que se acoplen los grupos libres de los virus) y así evitar que se acoplen a los receptores de las células?
Hola un cometario a ver que opinas ,esta claro el papel de ACE2 como receptor de COVID 19 para entrar a la célula , lo que no tengo claro y si no he leído lo normal es que disminuya con la edad y las personas con mayor edad deberían tener menos no? ¿no todos los pacientes estan con ARA2 o IECAS? ¿ si estos aumentasen ACE2 , a lo mejor lo tendrían a niveles normales no ?
En algun artículo he encontrado que también es necesario la proteasa transmebrana serina 2 (TMPRSS2) , TMPRSS2 cambia los picos(Proteina S) de su estado inicial a una forma diferente.ESte proceso le llaman cebado. Las proteínasS recién preparadas pueden entonces unirse a ACE2 e ingresar a la célula.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7102627/
También he leído que los estrógenos podrían regular a la baja TMPRSS2 esto podría estar relacionado con la mayor incidencia en hombres y la curcuma también (me lo tengo que leer bien)
https://www.preprints.org/manuscript/202003.0360/v1
https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.4161/cbt.7.9.6469
¿que opinas?
También encontré esto , Catechin and Curcumin interact with corona (2019-nCoV/SARS-CoV2) viral S protein and ACE2 of human cell membrane: insights from Computational study and implication for intervention , es una preimpresion y no han sido sometido a pares , a parte de ser una simulación pero parece interesante.
Hola que tal. Mi pregunta es la siguiente. No entiendo mucho lo de los estados «down» y «up». La proteína S se une en down o up? Cómo se produce de conformación entre ambos? Está involucrado alguna proteasa? Tiene que ver con el clivaje S1/S2 o S2′? Te agradecería me pudieras responder esto. Gracias.
Hola Francisco, tu sabes la medida del coronavirus?
¿Qué significa la medida del coronavirus? Si te refieres al diámetro, según las imágenes por microscopia electrónica ronda entre 80 nm y 140 nm (si cuentas la corona y unos 20 nm menos si no tienes en cuenta la corona, que no se ve bien en ciertas imágenes al microscopio); se suele decir que 120 nm es la mediana, sobre todo en artículos biomédicos.
Cuales son los principales residuos de CH presentes en el virus SARS-CoV-2
Hola, me gustaría saber si existe información sobre la síntesis de la S proteína. Me refiero a si hay alguna singularidad en sus síntesis.
. La sangre (plasma) de pacientes recuperados de COVID-19, se está utilizando en el tratamiento de enfermos graves de esta enfermedad. Como relaciona esto con las funciones de las proteínas.
donde puedo encontrar una explicacion sobre esto
Antonio, el uso del suero de recuperados de la COVID-19 como terapia para tratar a los enfermos graves se basa en la hipótesis de que contiene anticuerpos neutralizantes del coronavirus; no entiendo a qué te refieres con «cómo (se) relaciona esto con las funciones de las proteínas». Hay muchísima información en la web sobre este tipo de terapias (que se llevan usando con muchas enfermedades desde hace mucho tiempo, aunque no siempre con éxito); en Google Scholar tienes más de 1000 artículos. Si prefieres como recomendación una única lectura: Kai Duan et al., «Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients,» PNAS 117: 9490-9496 (28 Apr 2020), doi: https://doi.org/10.1073/pnas.2004168117, pero hay muchas más.
Al entrar el genoma del SARS-Cov-2, a la célula humana, algunas de las proteínas que se traducen son enzimas del grupo de las proteasas, necesarias para la replicación del virus. Entre los medicamentos potenciales contra el virus se encuentran sustancias que inhiben esas proteasas. El conocimiento de la estructuras de estas enzimas ayuda a diseñar o encontrar sustancias inhibidoras de las proteasas y que actúen como medicamentos contra la replicación del virus. Presente información sobre la estructura primaria de las principales proteasas de SARS-Cov-2 y los aminoácidos en el sitio activo.
Antonio, en este blog puedes leer «El genoma del coronavirus chino 2019-nCov (ahora SARS-CoV-2)», LCMF, 25 ene 2020; te recomiendo además la infografía de Jonathan Corum, Carl Zimmer, «Bad News Wrapped in Protein: Inside the Coronavirus Genome,» NYT, 03 Apr 2020. Hay muchísima más información en la web (p. ej. se acaba de publicar un (posible) nuevo gen codificante en el coronavirus SARS-CoV-2 llamado ORF3c, Chase W. Nelson et al.,A previously uncharacterized gene in SARS-CoV-2 illuminates the functional dynamics and evolutionary origins of the COVID-19 pandemic,» bioRxiv preprint (22 May 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.21.109280).
Cuales son las modificaciones postruccionales de las proteinas SARS Cov-2 ?
Hola, hasta el momento de esta publicación presentaban a la glicoproteina con algunos aminoácidos faltantes. Saben si actualmente se ha obtenido la estructura 3D de la glicoproteína completa (PDB)?
Buenas tardes Francisco, increíble artículo! Me quedé con una duda, en el esquema de la estructura primaria de la proteína S donde se representan los dominios, los números del principio (1) y final (1273) representan los aminoácidos?
Alejandro, la proteína tiene 1273 aminoácidos y los dominios son los rectángulos de diferente color en los que está dividido el esquema (NTD, RBD, SD1, SD2, etc., de hecho la D significa «domain»).
Francisco lei que en lo trabajos realizados en Wuhan encontraron una asociacion de mayor cantidad de afectados en poblacion con grupos sanguineos del tipo A, y que lo otros grupos ejemplo el grupo O estaban menos comprometidos,
se habla de que existe una proteccion gracias a lo siguiente
en la sangre O hay anticuerpos anti A y anti B
en la sangre B hay anticuerpos anti A
en la angre AB no deberia haber ninguno pero recuentemente se encuentran anticuerpos anti A1
que opinas de esta teoria y tendria que ver esto con la caracteristica del receptor ACE tendria menos receptores?,
gracia por tu repuesta
Argenis, el origen es el artículo de David Ellinghaus et al., «Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure,» NEJM (17 Jun 2020), doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283. La revista es muy prestigiosa y los autores son reconocidos expertos en estudios de asociación de genoma completo (GWAS). Se han explorado 8 582 968 de SNPs y han encontrado solo dos SNPs correlacionados con la severidad de la COVID-19, en concreto, rs11385942 (locus 3p21.31) y rs657152 (locus 9q34.2). El segundo es el que está relacionado con el grupo sanguíneo y el primero se encuentra en el cromosoma 3 de los europeos que lo han heredado del genoma neandertal (supongo que también has leído la noticia de que hemos heredado de los neandertales la susceptibilidad a la COVID-19).
Contesto a tu pregunta: Ninguno de los dos SNPs tiene nada que ver con el receptor ACE2 (así que el grupo sanguíneo no tiene nada que ver con este receptor).
Me pides mi (humilde) opinión: La asociación con el segundo SNP es muy débil; se obtiene un valor p de 4.95 × 10^−8, que según los autores es significativo porque está bajo el umbral de Bonferroni estándar para GWAS, que es 5 × 10^−8; además, se obtiene un ‘odd ratio’ entre 1.20 y 1.47, que es bajo (por lo que parece en la revisión por pares los revisores confiaron más en el nombre de los autores que en el ‘odd ratio’, que por debajo de 1.50 genera muchas dudas).
Pero, además, los autores omiten en su artículo que, como todo el mundo debería saber, el umbral de Bonferroni que han usado es para 1 000 000 SNPs (el cálculo es 0.05 / 10^6 = 5 × 10^−8). Pero como han usado 8.6 millones de SNP, el umbral de Bonferroni correcto debería ser 0.05 / (8 582 968) = 5.8 × 10^−9; por tanto, el valor p que obtienen equivale (corregido por Bonferroni) a un valor p de 0.5 (50% de significación). Así que la asociación entre el grupo sanguíneo y la severidad de la COVID-19 según este estudio GWAS no es estadísticamente significativa (a pesar de que los autores del artículo sugieren que lo es y los revisores lo han aceptado); en rigor, hay una «probabilidad» del 50% de que la asociación sea por puro azar, 50% de que haya asociación y 50% de que no la haya, es decir, como tirar una moneda y que salga cara o cruz.
Así que, mi opinión es que mis conocimientos elementales de inferencia estadística no me permiten creerme el resultado que comentas y se publica en esta prestigiosa revista.
Por otro lado, la otra asociación que observan (SNP rs11385942 en el cromosoma 3) tiene un valor p de 1.15 × 10^−10 (que sí es significativo) y un ‘odd ratio’ entre 1.48 y 2.11 (que también me parece aceptable). Así que, en mi opinión, dicha asociación es significativa (recuerda que dicho SNP se ha usado para decir que los europeos hemos heredado del genoma neandertal que la COVID-19 curse en nosotros con mayor severidad; yo no diría tanto en base a un solo SNP y sin relación clara con la severidad clínica de la enfermedad).
Por supuesto, los autores del artículo son expertos en GWAs y yo solo soy un humilde divulgador que impartió un curso de estadística para ingenieros hace un par de décadas (que incluía un tema de inferencia estadística). Así que debes tomar mi opinión como lo que es, mi opinión.
Saludos
Francis
seria la presencia de anticuerpos anti A lo que proteje contra n el coronavirus, pudiera ser una estrategia terapeutica?
No, Argenis, no tiene nada que ver. Incluso si la asociación existiese, que no parece existir, no tendrían nada que ver dichos anticuerpos; la razón sería otra (mucha gente lleva pensando el tema desde hace unos meses y aún no me consta que nadie tenga ni idea de por qué podría ser; pero como parece que no es, parece obvio que nadie logrará explicar lo que no requiere explicación). Mi opinión quizás no te guste, pero es la que tengo.
Buenas tardes, excelente artículo una pregunta ¿ Cuáles son los fármacos que inhiben la acciòn de los HR1 y HR2 ?
Hay varios, pero no me consta que ninguno sea un fármaco comercial ( https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(04)15788-7, https://jvi.asm.org/content/82/5/2580 , https://www.nature.com/articles/s41422-020-0305-x , …)
Hola, como puedo saber que sitios de la secuencia de SARS es rica en arginina ?
Ilse, puedes buscar la arginina (R) en el genoma de referencia anotado del SARS-CoV-2 en GenBank aquí https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NC_045512.2 (busca «R» o «RR», no hay ningún «RRR»). En porcentaje, el gen/proteína con mayor contenido (29/419 ~ 7 %) es la N (fosfoproteína de nucleocápside) y le sigue (14/222 ~ 6.3 %) la M (glicoproteína de membrana). En la poliproteína ORF1ab tienes 244/7096 ~ 3.4 %, y entre sus péptidos/proteínas la de mayor porcentaje ~ 5.5 % es NSP1.
Podria decirme la secuencia de aminoacido o nucleotidos de RBD??
JRUIZB, el RBD de la proteína espicular se encuentra entre los aminoácidos 333 y 527 de dicha proteína (aquí https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/1796318598 los tienes todos):
333 tnlcpfge vfnatrfasv yawnrkrisn cvadysvlyn sasfstfkcy gvsptklndl cftnvyadsf virgdevrqi apgqtgkiad ynyklpddft gcviawnsnn ldskvggnyn ylyrlfrksn lkpferdist eiyqagstpc ngvegfncyf plqsygfqpt ngvgyqpyrv vvlsfellha patvcgp 527
Hola, felicidades, excelente sitio. Soy médico mexicano doctor en inmunología y no me queda claro el mecanismo de internalización del virus SARS-Cov-2 en la células. En particular, se habla de una primera escisión dependiente de furina celular en la interfase S1/S2 de las cadenas y de una segunda escisión en S2 determinada por una proteasa dependiente de serina y que ambas escisiones decapitan la espiga con todo y el receptor ACE2 -supongo que este complejo se va a la fase líquida- y que esto facilita la fusión del botón remanente de los polipéptidos a la célula. En los esquemas que he visto de este proceso de internalización se incluye el receptor ACE2 en la vesícula que se interna… ¿es esto correcto? Otra… si los receptores ACE2 se saturan con virus y se van a fase líquida, ¿se favorecería el incremento de P/A en el paciente? Mil gracias y excelente labor… que no te abrumen los extraterrestres
José Luis, yo no soy experto en estas lides, pero por lo que he leído hay dos posibilidades, la espícula ligada a la ACE2 se puede cortar o bien por la TMPRSS2 en el sitio S2′, o bien por la furina en el sitio S1/S2; en ambos casos, se corta la «cabeza» S1 y se liga el «tallo» HR de la parte S2 (que será un poco diferente si se cortó en S2′ o en S1/S2) al tallo HR del receptor ACE2 para permitir la fusión de membranas. Hasta donde me consta los detalles de la fusión no se conocen, pero se sabe que ambos mecanismos de corte son posibles en la infección y que el coronavirus infecta de forma preferente células epiteliales en las que están disponibles tanto la furina como la TMPRSS2. De hecho, la infección es más eficaz graias a la existencia de los dos sitios y dos mecanismos de corte; si solo corta la furina o si solo corta la TMPRSS2 (como ocurre en otros coronavirus) habrá muchas uniones de la espícula al ACE2 que acaben en fusión en de las membranas.
No he leído nada sobre la posible relación entre la saturación de los ACE2 (que hay muchos en cada célula infectable) y la P/A de los pacientes. El salto entre los detalles biomoleculares y la evolución de los pacientes es abismal. Si te interesa profundizar en la unión de la espícula al ACE2 te recomiendo leer artículos específicos sobre el tema, como «TMPRSS2 and furin are both essential for proteolytic activation of SARS-CoV-2 in human airway cells» https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7383062/, y «ACE2, TMPRSS2, and furin gene expression in the airways of people with asthma—implications for COVID-19» https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7243787/ (hay muchos más).