Por qué la COVID-19 afecta más a hombres que a mujeres

Por Francisco R. Villatoro, el 26 junio, 2020. Categoría(s): Biología • Ciencia • Medicina • Noticias • Science ✎ 4

Seguro que ya sabes que la tasa de letalidad de la COVID-19 es mayor en hombres que en mujeres. Se ignora la razón, aunque se han publicado muchas hipótesis. Un artículo en la revista Nature Reviews Immunology  destaca el efecto de los genes del cromosoma X que afectan a la respuesta del sistema inmune. En particular, ciertos genes del cromosoma X que codifican hormonas influyen en la expresión del receptor ACE2 (que usa el SARS-CoV-2 para reconocer a una célula a la que infectar) y en la expresión del interferón-alfa (clave en la respuesta inmunitaria). Sin embargo, aún no se sabe la respuesta definitiva a la pregunta que titula esta pieza. Hay que seguir estudiando todos los factores relacionados con el sexo que pueden tener un rol en la evolución de la infección.

Y me dirás, por qué entonces escribir esta pieza. Porque, aunque se trata de una hipótesis, entre todas las que he leído es la que me parece más razonable. No soy experto, así que mi opinión es poco relevante. En cualquier caso, te recomiendo leer el artículo de Eileen P. Scully, Jenna Haverfield, …, Sabra L. Klein, «Considering how biological sex impacts immune responses and COVID-19 outcomes,» Nature Reviews Immunology (11 Jun 2020), doi: https://doi.org/10.1038/s41577-020-0348-8.

La tasa de letalidad (CFR, del inglés Case Fatality Rate) de la COVID-19 es 1.7 veces mayor en hombres que en mujeres (P < 0.0001); en concreto el CFR masculino es de 7.3 (IC 95% 5.4–9.2) y el CFR femenino es de 4.4 (IC 95% 3.4–5.5), según los datos de 38 países analizados en el artículo de Nature Reviews Immunology recopilados entre el 7 y el 8 de mayo de 2020. La diferencia entre hombres y mujeres es mayor en pacientes con edades menores de 10 años y mayores de 50 años. Este hecho ya fue observado en las epidemias de SARS y MERS, causadas por los coronavirus SARS-CoV y MERS-CoV, resp., luego parece razonable esperarlo para la COVID-19 causada por el SARS-CoV-2. Además, se ha observado en modelos animales para SARS (en concreto, ratones) que la enfermedad es más severa en machos que en hembras. Aunque influyan factores culturales, como que el tabaquismo y otras comorbidades más prevalentes en hombres de avanzada edad que en mujeres, se cree que tiene que haber causas biológicas. Como también se han observado estas diferencias en otras infecciones, como la gripe estacional causada por el virus de la influenza A (H1N1), el foco se ha puesto en la respuesta del sistema inmune; de hecho, se sabe que está influida por los esteroides sexuales, los cromosomas sexuales y las diferencias genómicas y epigenéticas entre hombres y mujeres.

El coronavirus SARS-CoV-2 entra la célula anfitriona gracias al receptor ACE2 (enzima convertidora de angiotensina 2) con ayuda de TMPRSS2 (serina proteasa transmembrana de tipo 2), que escinde en dos la proteína espicular S. El gen de la ACE2 se encuentra en el segmento 22 del cromosoma X y está regulado negativamente por estrógenos. En células epiteliales de las vías respiratorias humanas la expresión del gen ACE2 está estimulada por el interferón-alfa (IFN-α), aunque no en ratones, un descubrimiento reciente de Carly G.K. Ziegler, Samuel J. Allon, …, José Ordovás-Montañes, «SARS-CoV-2 Receptor ACE2 Is an Interferon-Stimulated Gene in Human Airway Epithelial Cells and Is Detected in Specific Cell Subsets across Tissues,» Cell 181: P1016-1035.E19 (24 Apr 2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.035. Los interferones de tipo I son producidos por fibroblastos y monocitos tras la infección por un virus, y se sabe que su expresión de IFN-α está regulada por hormonas sexuales. Además, hay estudios que apuntan a que la expresión del gen de la TMPRSS2 podría estar regulada por andrógenos, aunque se requieren más estudios para confirmarlo (Konrad H. Stopsack, Lorelei A. Mucci, …, Philip W. Kantoff, «TMPRSS2 and COVID-19: Serendipity or Opportunity for Intervention?» Cancer Discovery 10: 779-782 (10 Apr 2020), doi: https://doi.org/10.1158/2159-8290.

Los interferones son glicoproteínas que pertenecen al grupo de los citoquinas (o citocinas) y que actúan como moléculas señalizadoras; son producidas por los receptores tipo Toll (en concreto, el número siente, TLR7) en la células infectadas por un patógeno (por ejemplo, ante el coronavirus SARS-CoV-2) y su misión es desencadenar primer línea de defensa del sistema inmunitario (el llamado inflamasoma). La expresión de los receptores TLR7 está controlada por los genes en el cromosoma X (así las mujeres expresan má TLR7 y, como consecuencia, más IFNα); así se ha comprobado en modelos animales (varios grupos están investigando si también ocurre en humanos).

No se sabe si el sexo influye en la producción de anticuerpos contra el SARS-CoV-2, pero se sabe que las mujeres presentan una respuesta inmune adaptativa mayor ante una infección viral, incluyendo una mayor producción de anticuerpos, incluso durante la vacunación con un patógeno inactivado. También se sabe que la sobreexpresión de ciertos genes del cromosoma X, como CD40L G y CXCR3, influye en la producción de linfocitos T (aunque se desconoce si tiene relevancia en la infección por la COVID-19, hay indicios de que ocurre con la del SARS en modelos de ratón).

En resumen, no se sabe aún por qué la COVID-19 parece más severa en hombres que en mujeres, pero hay indicios fuertes de que así es; así que el nuevo artículo en Nature Reviews Immunology  recomienda que se tenga en cuenta el sexo del paciente en todos los estudios que se realicen sobre el papel del sistema inmunitario en esta infección. Un punto clave a desvelar es su efecto sobre la llamada «tormenta de citoquinas» que produce una inflamación que realimenta la producción de citoquinas cuando un grave daño en los tejidos. En muchos casos se produce un fallo sistémico, multiorgánico (generalizado), que conduce al fallecimiento. Sin lugar a dudas estamos aprendiendo muchas cosas durante la pandemia de COVID-19, no solo sobre el coronavirus SARS-CoV-2, sino también sobre el sistema inmune y qué factores son determinantes de su respuesta ante una infección vírica.



4 Comentarios

    1. Se da la curiosa circunstancia de que cuando publican casos segregados, se diagnostican más casos en mujeres que en hombres. Y sin embargo, en el estudio de seroprevalencia, los porcentajes infectados de de hombres y mujeres es similar.

      Conclusión, como se diagnostican más mujeres que hombres, los menos hombres que se diagnostican, hace que parezca que su mortalidad sea mayor.

    2. Podríamos estar ante un caso de la conocida paradoja de Simpson.
      La letalidad sería mayor en hombres que en mujeres en todos los rangos de edad. Sin embargo, por cuestiones demográficas, en el grupo de datos en el que más exceso de muertes hay (mayores de 74 años) habría una mayor cantidad de mujeres que de hombres.
      Por eso, al agregar todos los datos, el número de muertes de mujeres sería mayor a pesar de tener como grupo menor letalidad y la misma tasa de contagios.

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