Nature publica más resultados sobre la inmunidad cruzada entre coronavirus

Por Francisco R. Villatoro, el 30 julio, 2020. Categoría(s): Ciencia • Medicina • Nature • Noticias • Science • Virología ✎ 4

En 2004 se observó que tres personas sanas (entre siete suecos que no pasaron el SARS) mostraban linfocitos T CD4+ y CD8+ que reaccionaban a epítopos de proteínas del coronavirus SARS-CoV. Como no habían estados expuestos a él, se propuso que era debido a la inmunidad cruzada con los coronavirus endémicos (hCoV-NL63, hCoV-229E, hCoV-HKU1 y hCoV-OC43) que causan entre el 5 % y el 15 % de los resfriados. Se publica un estudio similar en Nature (apareció en medRxiv el 22 de abril) con 24 personas sanas (de un total de 68, es decir, un 35 %) que presentaron linfocitos T CD4+ que reaccionaron a epítopos S2 (S-II o C-term) de la proteína espicular (S) del coronavirus SARS-CoV-2; aunque solo los de 6 de dichas personas reaccionaron a epítopos S1 (S-I o N-term). Todas estas personas son «sanas» porque eran seronegativas (IgM e IgG) y RT-PCR negativas a principios de marzo y de mayo, y no tuvieron ningún síntoma. Este estudio se une a otros que apuntan a la inmunidad cruzada entre coronavirus. Una buena noticia para el desarrollo de vacunas.

Como siempre, a pesar de que lo publique Nature, en tiempos de COVID-19 hay que tener mucho cuidado con estos estudios; nunca se deben extrapolar sus conclusiones sin ton ni son. Por ejemplo, solo 12 (67 %) y 15 (83 %) de los 18 pacientes de COVID-19 estudiados (7 con síntomas moderados, 5 con síntomas severos y 6 que llegaron a un estado crítico) presentaron linfocitos T CD4+ que reaccionaron a epítopos S1 y S2 (C-term), resp.; como es de esperar que todos hayan desarrollado estos linfocitos, este resultado indica que el protocolo experimental presenta falsos negativos y falsos positivos. Además, la cohorte es escasa (n=86); en mi opinión, un estudio para Nature debería implicar un mayor número de sujetos.

Así que no se debería inferir de este artículo que un 35 % de las personas que nunca han pasado la COVID-19 tienen linfocitos T frente al coronavirus SARS-CoV-2. Ni que los coronavirus de los resfriado han «entrenado» el sistema inmune de un tercio de la población. Ni que la «inmunidad de rebaño» en la población es mucho más alta de lo que indican los estudios de seroprevalencia. Ni tampoco que los niños y los adolescentes son asintomáticos porque han pasado resfriados recientes. Todo estas afirmaciones son hipótesis que hay que estudiar de forma independiente; pueden ser (parcialmente) ciertas, pero también pueden ser (completamente) falsas.

El tema de moda en la actualidad es si la presencia de linfocitos T CD4+ (las células de memoria del sistema inmune) confiere inmunidad y protección frente a la COVID-19. Todavía no lo sabemos; aunque se está estudiando y acabaremos sabiéndolo. Así que apliques el sesgo de confirmación y te montes falsas esperanzas. El artículo es Julian Braun, …, Christian Drosten, …, Andreas Thiel, «SARS-CoV-2-reactive T cells in healthy donors and patients with COVID-19,» Nature (29 Jul 2020), doi: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2598-9, medRxiv preprint 20061440 (22 Apr 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.17.20061440. He destacado entre los autores al famoso Christian  Drosten, «el asesor de Merkel contra la COVID-19 que bate récords de popularidad en Alemania». El primer artículo que he citado es C. Gioia, D. Horejsh, …, F. Poccia, «T-Cell Response Profiling to Biological Threat Agents Including the SARS Coronavirus,» International Journal of Immunopathology and Pharmacology 18: 525-530 (01 Jul 2005), doi: https://doi.org/10.1177/039463200501800312.

La glicoproteína espicular (S) del coronavirus SARS-CoV-2 tiene 1237 aminoácidos; tras el acoplamiento de su dominio de unión al receptor (RBD) con el receptor ACE2 de la célula hospedadora, se escinde en dos subunidades, llamadas S1 y S2, gracias a la proteasa TMPRSS2. En el análisis de la reactividad de linfocitos T ante epítopos de esta proteína se han dividido estos en dos grupos, llamados S-I (N-term) y S-II (C-term). Las proteínas espiculares de todos los coronavirus son homólogas entre sí (comparten un ancestro común), con lo que presentan regiones muy parecidas; estas regiones pueden inducir la respuesta inmune de los linfocitos T (pueden ser epítopos) ante diferentes coronavirus. Esta figura muestra la comparación entre la proteína S del coronavirus SARS-CoV-2 y la de los coronavirus SARS-CoV, hCoV-NL63, hCoV-229E, hCoV-HKU1 y hCoV-OC43; cada barra en gris comparan diez aminoácidos tras el alinamiento múltiple de sus secuencias (la barra es blanca si todos son diferentes y negra si todos son iguales). Como se observa hay más semejanza entre los epítopos S-II que entre los S-I; así se explican en parte los resultados observados en personas sanas.

Yo no soy experto interpretando los resultados de los estudios de reactividad de linfocitos T. Sin embargo, a la vista de las figuras de resultados me surgen algunas dudas. Esta figura (la segunda en el artículo) muestra la reactividad observada para cuatro pacientes y cuatro sujetos sanos: P03 es un hombre de 45 años que pasó la COVID-19 de forma moderada, P06 es un hombre de 24 años que la pasó de forma severa, P10 es una mujer de 50 años que la pasó de forma moderada y P11 es un hombre de 74 años que la pasó de forma severa; HD40 y HD47 son dos personas sanas cuyos linfocitos T no reaccionaron, y RHD35 y RHD41 otras dos para los que sí reaccionaron. Observa de nuevo la figura (tienes que mirar el cuadrado pequeño en la parte superior derecha del cuadrado grande). Puedes comprobar mis dudas de inexperto en estas lides.

No sé si leerá esto algún experto que nos pueda comentar lo que le parecen estos resultados. Pero en mi opinión su significación estadística es pobre; de hecho, me cuesta entender cómo los revisores de Nature han podido aceptar este artículo sin exigir una cohorte mayor (aunque como el proceso de revisión ha tardado unos dos meses, seguro que ha habido polémica). Me consta que los estudios de reactividad de linfocitos T, que se usan de forma habitual en la evaluación de vacunas, son costosos y difíciles de realizar, pero me molesta

En resumen, no sabemos si la (posible) inmunidad cruzada entre coronavirus puede ser útil en la lucha contra la COVID-19; pues podría ser un arma de doble filo. Hay que recordar que una de las causas de fallecimiento por la COVID-19 es la llamada «tormenta de citoquinas», una respuesta descontrolada del sistema inmune que daña a células y tejidos sanos en su lucha sin cuartel ni miramientos contra el coronavirus. Se necesitan estudios que aclaren este asunto. En lo positivo se abre una esperanza, pues todo parece indicar que fabricar vacunas eficaces será más fácil de lo esperado. Pero que nadie se confunda, aún se ignora si pasar resfriados de forma habitual (la mayoría provocados por rinovirus) ayuda de alguna forma frente un contagio. No olvides tu mascarilla y mantener el distanciamiento social.



4 Comentarios

  1. Tener linfocitos T contra un patógeno no significa tener inmunidad. Si bien algunos linfocitos T son capaces de activar los macrófagos para una respuesta inmune menor (típico resfriado o infección localizada) contra un virus que afecta a muchos órganos esto no es muy eficaz, y en muchos casos sin una respuesta específica esto puede ser más perjudicial que beneficioso, ya que los virus se propagan por la sangre y una respuesta de este tipo a nivel multiorgánico es potencialmente mortal. Si bien, tener linfocitos T que identifican un patógeno significa una respuesta adaptativa más temprana estos linfocitos por sí mismos no son capaces de protegernos de reinfecciones ni de evitar que se propague a otros órganos. Mejor tenerlos sin duda, pero ojo, la inmunidad humoral te la da las IgG … y hemos visto que tampoco duran mucho, apenas 8 semanas de promedio. Por otra parte, aun es pronto para levantar la perdiz pero es posible que se esté dando una evasión del SI debido a un mecanismo descubierto por el equipo de Zhang (https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.24.111823v1) lo cual complicaría mucho la efectividad de las vacunas; las que se basan en viriónes inactivos podrían provocar los mismos efectos secundarios que la propia enfermedad. Habrá que estar atentos a esto.

    1. Cierto, Izar, habrá que estar atentos a futuras investigaciones sobre la interacción de ORF8 con el sistema inmune, tanto con IFN-I (https://doi.org/10.1016/j.virusres.2020.198074), como con MHC-I (que destacas). Por cierto, ORF8 está mutando mucho y casi todos sus aminoácidos han mutado alguna vez (https://nextstrain.org/ncov/global?gmax=28260&gmin=27890). Además, ORF8 de SARS-CoV-2 y ORF8ab de SARS-CoV se parecen bastante (https://doi.org/10.20944/preprints202007.0587.v1) y no hay indicios de que SARS-CoV pudiera evadir el sistema inmune; no sé si esto se puede interpretar como una pequeña señal de esperanza.

  2. Que se detecten muchas mutaciones del ORF8 (en mayor proporción) no significa gran cosa, puede ser para mejor o para peor. Cuando una secuencia de aminoácidos proporciona una ventaja importante al virus (como lo es que interfiera con el SI) lo lógico es que las mutaciones que proliferen sean las que mantengan esa ventaja. Mutaciones hay muchas, en cada huésped se producen miles; lo que cuentan son las cepas, aquellas mutaciones que se propagan con igual o mayor éxito que la precedente.

    En todo caso parece que el ORF8 es un filón de ventajas para el virus; sin duda evadir el SI entra dentro del «top 10» de las funcionalidades del virus perfecto. Además, cuando una parte del virus se parece mucho a una proteína de nuestro sistema inmune (como lo son los INF-I) el SI puede generar antes un anticuerpo contra el propio sistema que contra el virus (es una moneda al aire). Dado que más de 100.000 infectados (de 280.000) siguen convalecientes desde hace meses, no me extrañaría en absoluto que en el 50% de los casos se haya generado una respuesta autoinmune causando los síntomas característicos de la Enfermedad de Kawasaki. Como la EK esta más documentada en niños que en adultos (y en estos puede variar la clínica) probablemente los médicos no hagan pruebas de cribado en este sentido.

Deja un comentario