Premio Nobel de Medicina 2020: Alter, Houghton y Rice por descubrir el virus de la hepatitis C

Por Francisco R. Villatoro, el 5 octubre, 2020. Categoría(s): Ciencia • Medicina • Noticias • Science • Virología ✎ 3

El nombre hepatitis, inflamación del hígado, se usa para muchas enfermedades con diferentes causas (etiología). Se conocen cinco hepatitis infecciosas causadas por virus; destacan la hepatitis A, causada por un picornavirus (ARN), la hepatitis B, causada por un hepadnavirus (ADN), y la hepatitis C, causada por un flavivirus (ARN). Se galardona con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2020 a Harvey J. Alter (85 años, National Institutes of Health, EE.UU.), por descubrir en 1978 que el virus de la hepatitis C es un virus no-A-no-B, a Michael Houghton (71 años, Chiron Corporation, California, EE.UU.), por la secuenciación en 1989 de su ARN, y a Charles M. Rice (68 años, Washington University School of Medicine, St Louis, EE.UU.), por demostrar en 1997 que era la única causa.

Los artículos premiados son H. J. Alter et al., «Posttransfusion hepatitis after exclusion of commercial and hepatitis-B antigen-positive donors,» Annals of Internal Medicine 77: 691-699 (1972), doi: https://doi.org/10.7326/0003-4819-77-5-691; H. J. Alter et al., «Transfusion-associated hepatitis not due to viral hepatitis type A or B,» New England Journal of Medicine 292: 767-770 (1975), doi: https://doi.org/10.1056/NEJM197504102921502; H. J. Alter et al., «Clinical and serological analysis of transfusion-associated hepatitis,» Lancet 306: 838-841 (1975), doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(75)90234-2; H. J. Alter et al., «Transmissible agent in non-A, non-B hepatitis,» Lancet 311: 459-463 (1978), doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(78)90131-9; H. J. Alter, M. Houghton et al., «Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome.» Science 244: 359-362 (1989), doi: https://doi.org/10.1126/science.2523562; M. Houghton et al., «An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis,» Science 244: 362-364 (1989), doi: https://doi.org/10.1126/science.2496467; C. M. Rice et al., «Transmission of hepatitis C by intrahepatic inoculation with transcribed RNA,» Science 277: 570-574 (1997), doi: https://doi.org/10.1126/science.277.5325.570.

El anuncio oficial, la nota de prensa y la información avanzada (recomiendo de forma encarecida esta última). Recomiendo leer a Ewen Callaway, Heidi Ledford, «Virologists who discovered hepatitis C win medicine Nobel,» Nature (05 Oct 2020), doi: https://doi.org/10.1038/d41586-020-02763-x.

En la década de los 1960 se descubrió el virus de la hepatitis B y cómo eliminarlo de la sangre para transfusiones y cirugías; gracias a ello se salvaron muchas vidas. Sin embargo, el riesgo de estas operaciones no se redujo a cero, pues seguían apareciendo unos pocos casos de lo que ahora llamamos hepatitis C. Los métodos de detección y eliminación de este virus en sangre contaminada, que han salvado millones de vidas humanas, así como el desarrollo de antivirales eficaces, que han mejorado la vida de millones de personas, tienen su origen en los trabajos de Alter, Houghton y Rice.

En 1947 se clasificaron las hepatitis infecciosas en dos subtipos: hepatitis A y hepatitis B; hoy sabemos que están causadas por los virus VHA y VHB, además se conocen otras hepatitis víricas causadas por los virus VHC, VHE y VHD. Según la OMS, la infección por VHA causó 114 millones de casos de hepatitis aguda en 2015, mientras que 257 millones de personas vivían dicho año con infección crónica por VHB y 72 millones con infección crónica por VHC; se estima que las infecciones crónicas por VHB y VHC son causas de morbilidad y mortalidad de unos 1.34 millones de fallecimientos en 2015 (este número es comparable al causado por la tuberculosis y superior al causado por el sida). Por fortuna, se dispone de vacunas contra el VHA y el VHB, así como de fármacos de gran eficacia contra el VHC, así se han salvando millones de vidas.

El descubridor del virus de la hepatitis B, Baruch S. Blumberg (1925–2011​), recibió el Premio Nobel en Medicina en 1976. El descubrimiento de un virus de la hepatitis que no era ni el A, ni el B, lo recibe este año. Harvey J. Alter colaboró con Baruch Blumberg antes de liderar un grupo propio sobre el estudio de la hepatitis postransfusional. A principios de la década de 1970, su trabajo permitió reconocer una nueva hepatitis tipo no B; al menos dos virus podrían causar la hepatitis postransfusional. El descubrimiento en 1973 del virus de la hepatitis A, por Stephen Feinstone y Robert H. Purcell, llevó a la hipótesis de que la hepatitis no B era una hepatitis A. Sin embargo, el trabajo de Alter en 1975 contradijo dicha hipótesis, había un tercera hepatitis no A y no B (NANBH), cuyo agente infeccioso era desconocido.

Los avances fueron lentos pues había que usar primates como animales modelo. Alter y sus colaboradores fueron desvelando poco a poco diferentes propiedades del virus NANBH que apuntaban a que no era ni el VHA ni el VHB. Pero los métodos tradicionales para la identificación de virus fueron incapaces de probarlo.

Michael Houghton inició su búsqueda del virus NANBH en 1982 usando el cribado de fragmentos de ADN aislados de chimpancés infectados. Esta herramienta de biología molecular no permitió resolver la cuestión, pues el ADN del virus se mezclaba con el del hospedador. Su idea feliz fue usar un método de detección inmunológica: a partir de ARN aislado del plasma de chimpancés infectados con NANBH, generó secuencias de ADN complementario que transfirió a bacterias usando el bacteriófago lambda, y luego investigó la expresión de antígenos virales usando el suero de un paciente con NANBH; su hipótesis es que debía contener anticuerpos contra el virus desconocido. Una secuencia llamada ORF 5-1-1 (ver la figura) permitía discernir entre HAV, HBV y NANBH. El resultado acabó publicado en la revista Science en 1989.

Houghton y Alter publicaron en el mismo número de Science la identificación del virus de la hepatitis C (VHC) gracias a la homología con las secuencias conocidas de otros virus (la homología es la semejanza entre dos secuencias genéticas que tienen un ancestro evolutivo común). Se identificó que el VHC era un flavivirus (familia Flaviridae). El avance fue rápido y en poco tiempo se desarrollaron inmunoensayos para la detección de anticuerpos específicos contra el VHC; así se mostró la presencia de dichos anticuerpos en enfermos de hepatitis NANBH, ahora llamada hepatitis C.

Como bien sabes, correlación no implica causalidad, aunque muchas veces correlación indica causalidad. El trabajo de Alter y Houghton estableció una correlación fuerte, pero faltaba una prueba definitiva de causalidad. Había que excluir posibles efectos colaterales para concluir que el VHC era la causa única de la hepatitis C.

Charles Rice en 1996, siguiendo los pasos de Kunitada Shimotohno en 1995, identificó una región conservada, no codificante, en el extremo 3′ del genoma de ARN del VHC. Su hipótesis era que desempeñaba un papel relevante en la replicación del virus. Sus primeros experimentos no fueron concluyentes; pero como la replicación de virus de ARN es propensa a errores y muchas secuencias virales tienen mutaciones que inactivan la replicación, diseñó un conjunto de genomas de ARN tanto con la región 3′ conservada como con una secuencia de consenso sin mutaciones inactivadoras. Sus experimentos con chimpancés mostraron que el VHC era el causante de la inflamación del hígado de los animales. Publicó sus resultados en Science en 1997. Trabajos independientes confirmaron su conclusión de que el VHC era la causa de la hepatitis C.

El trabajo de los galardonados con el Premio Nobel allanó el camino para el desarrollo de antivirales eficaces contra la hepatitis C. Los avances fueron rápidos gracias al desarrollo de sistemas de replicación in vitro del virus y al desarrollo de ratones como modelos animales in vivo. Gracias a estos avances los antivirales han revolucionado el tratamiento de la infección por VHC. Por desgracia, no existe vacuna contra el VHC, por su alta tasa de mutación, como existen contra VHA y VHB. Aún así, los tratamientos con antivirales logran curar a más del 95 % de los pacientes; gracias a ellos millones de personas  han salvado su vida en todo el mundo.



3 Comentarios

  1. No entiendo que alguien me explique porque le dan el nobel por algo que hicieron y pudieron haberle dado hace 30 años, porque no darle a alguien que hizo algo meritorio ahora?

    1. Despojo, los Nobel dependen del número de candidaturas recibidas y acumuladas a lo largo de los años (salvo que haya un pico muy extremo en un año); así muchos trabajos relevantes un año van recibiendo poco a poco muchas candidaturas hasta que superan, decenas de años más tarde, a otros competidores y ya pueden ser seleccionados para el Nobel.

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