Biosíntesis podcast BS#15: trombos en vacunas para COVID-19, criomicroscopia electrónica, transcriptómica tisular y más noticias

Por Francisco R. Villatoro, el 19 julio, 2021. Categoría(s): Biología • Bioquímica • Ciencia • Medicina • Noticias • Podcast Biosíntesis • Recomendación • Science • Virología

Ya puedes disfrutar del episodio 15 del podcast Biosíntesis [iVooxiTunesGoogle podcastsSpotifyTuneInRadio Public]. El episodio se grabó el viernes 9 de julio de 2021, de nuevo (¡por fin!) en nuestro lugar preferido: el estudio de grabación de la Facultad de Ciencias de la Comunicación (UMA); aunque se ha publicado el viernes 16 de julio de 2021. Como siempre presentamos artículos científicos y noticias sobre bioquímica y biología molecular. Participamos en la tertulia Belén Delgado Martín, @bio_Belen (Unidad de Bioinformática, SCBI, UMA), José (Pepe) Lozano @leviaingenia (Dep. Biología Molecular y Bioquímica, UMA), Íker Puerto San Román, @SrMitocondrio (estudiante del Grado de Bioquímica, UMA), autor del blog La Mitocondria, y un servidor, Francisco R. (Francis) Villatoro, @emulenews (Dep. Lenguajes y Ciencias de la Computación, UMA); nuestra compañera Silvana Tapia @SilvanaTapia3 (Dep. Microbiología , UMA) disculpa su participación.

Ir a descargar el episodio BS15.

Tras la presentación de Pepe (min. 01:20), me toca comentar un artículo sobre la inmunotrombocitopenia protrombótica inducida por vacunas (VITT), el efecto secundario más grave, aunque muy infrecuente, de la vacuna de Oxford–AstraZeneca contra la COVID-19; la VITT fue la causa de la incomprensible paralización de la pauta de vacunación con esta vacuna que ha llevado a una trágica situación, con muchas personas en España entre 60 y 69 años que solo han recibido una única dosis (cuando ya han recibido dos dosis muchas personas menores de 60 años). Me hago eco de un artículo publicado en Nature que presenta un posible mecanismo para la producción de trombos plaquetarios debido a los anticuerpos inducidos por la vacuna; dicho mecanismo depende de una proteína, el factor plaquetario cuatro (PF4), que forma polímeros de anticuerpos, y de una proteína transmembrana, el receptor Fc-gamma de tipo IIa (FcγRIIa, también llamado CD32), que activa la formación de agregados de plaquetas que dan lugar a los trombos. La figura ilustra el mecanismo propuesto.

El artículo es Angela Huynh, John G Kelton, …, Ishac Nazy, «Antibody epitopes in vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia,» Nature (07 Jul 2021), doi: https://doi.org/10.1038/s41586-021-03744-4). El título se podría traducir «epítopos para anticuerpos en la trombocitopenia protrombótica inmune inducida por vacunas». Recuerda que la VITT es un efecto adverso muy infrecuente de la primera dosis de las vacunas para la COVID-19 que usan un adenovirus para vehicular en ADN la secuencia de ARN mensajero de la proteína (S) espicular del coronavirus. Se ha observado la VITT en las vacunas de AstraZeneca y de Janssen, y se cree que también se da con la vacuna rusa Sputnik V (la V es de vacuna, no del número cinco); pero esta última se usa en países con una farmacovigilancia laxa que impide observar algo tan infrecuente como la VITT. Por cierto, con la segunda dosis no se ha observado ningún exceso de trombocitopenias protrombóticas que se pueda asociar a estas vacunas.

La VITT es muy infrecuente, se estima que uno de cada cien mil vacunados con AstraZeneca padecerá la VITT; si se detecta a tiempo, se conoce un tratamiento hospitalario que salvará la vida del paciente (con ese tratamiento se logra un fallecido por VITT por cada millón de vacunados). Por ello es muy importante que todos los vacunados vigilen sus síntomas secundarios y si no remiten tras tres días (72 horas) es necesario que consulten con su médico; recuerda, la detección temprana de una VITT asegura la supervivencia.

El mecanismo para la VITT propuesto por el grupo del doctor Ishac Nazy, de la Universidad McMaster University, en Hamilton, Ontario, Canadá, está inspirado en el que explica la HIT (trombocitopenia inducida por heparina), que afecta entre el 0.1 % y el 3 % (varía mucho la incidencia según los estudios publicados) de todas las personas que reciben heparina como antitrombótico. Para la HIT se produce una activación de plaquetas por anticuerpos contra el factor plaquetario 4 (PF4), una proteína de 70 aminoácidos con forma globular (ver la figura) que forma tetrámeros; para detectar la VITT entre los vacunados, igual que se hace con la HIT, se estudia la presencia de anticuerpos anti-PF4 en el suero del paciente.

El grupo de Nazy ha repetido un estudio para la VITT que ya se realizó para la HIT: determinar los epítopos para los anticuerpos anti-PF4, es decir, los aminoácidos de PF4 a los que se acoplan los anticuerpos anti-PF4 del suero del paciente. La técnica usada se llama mutagénesis sistemática con alanina: obtener 70 copias de PF4 en las que se cambian sendos aminoácidos por alanina y estudiar la unión de los anticuerpos anti-PF4 contra esas 70 versiones mutadas de PF4. Para VITT se han detectado 8 aminoácidos de la superficie de PF4 (R22, H23, E28, K46, N47, K50, K62 y K66, siendo los más relevantes R22 y E28). Estos aminoácidos se encuentran en la región de PF4 a la que se encuentran los 10 aminoácidos (L8, C10, C12, T16, R22, Q40, N47, C52, L53, D54, K61, K66, L67) que son epítopos en la HIT. La naturaleza policlonal de los anticuerpos hace que pocos aminoácidos coincidan entre VITT y HIT (como R22 y K66); pero la cercanía entre R22 y H23, N57 y K46, K61 y K62, y L67 y K66 sugiere que la unión es muy similar.

La figura muestra en color azul dichos anticuerpos para HIT y en color rojo para VITT. La unión es algo más fuerte en el caso de VITT que en HIT, aunque la tasa de disociación es similar. La conclusión del nuevo artículo es que los anticuerpos anti-PF4 de VITT, como se esperaba, son similares a los de HIT, con lo que el mecanismo de activación plaquetaria debe ser similar (es decir, dependiente de FcγRIIa). Pero aún quedan muchos detalles del mecanismo que deben ser confirmados por futuros estudios.

Quizás, para los legos, hay que recordar que los anticuerpos tienen forma de letra Y griega. En el palito de la Y se encuentra una parte fija, llamada fragmento cristalizable (Fc), como ilustra la figura. En la superficie de ciertas células (como las plaquetas humanas), se encuentran unas proteínas que se unen al Fc de los anticuerpos (llamados receptores Fc-gamma, o FcγR). En la V de la Y se encuentran dos fragmentos de unión a antígeno (Fab) que contienen la parte variable (policlonal) que reconoce a los antígenos (el llamado sitio de unión a antígenos), como ilustra la figura. En el caso de la HIT los anticuerpos anti-PF4 son inmunoglobulina tipo G (IgG) que se unen a  neoepítopos en el PF4 (CXCL4); estos neoepítopos quedan expuestos tras en la superficie de PF4 tras la unión de la heparina (un polisacárido aniónico) a un sitio específico de PF4 que provoca la formación de tetrámeros de PF4. Se cree que para la VITT pasa exactamente lo mismo, pero aún no está claro qué sustancia realiza el papel de la heparina.

 

Tanto a Pepe como a mí nos apasiona la biología estructural; la herramienta de moda es la criomicroscopia electrónica. Pepe (min. 18:44) nos presenta un artículo del grupo de un experto español en el área, Óscar Llorca (CNIO, Madrid) publicado en Cell Reports. Nos presenta la estructura de un complejo multiproteico que participa en la estabilización de la conformación de otras proteínas tras la traducción en el ribosoma mediante la asociación con chaperonas. El complejo TELO2-TTI1-TTI2  es una nanomáquina esencial para la función de mTOR (la diana de la rapamicina en células de mamífero), clave en muchos procesos biológicos (cáncer, nutrición y envejecimiento, entre otros). El artículo es Mohinder Pal, …, Oscar Llorca, Chrisostomos Prodromou, «Structure of the TELO2-TTI1-TTI2 complex and its function in TOR recruitment to the R2TP chaperone,» Cell Reports 36: 109317 (06 Jul 2021), doi: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109317, bioRxiv preprint 374355 (10 Nov 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.11.09.374355.

Nos encontramos en la época dorada de la biología estructural. La determinación de la estructura molecular de complejos proteicos en diferentes fases de formación permite entender la función de estas nanomáquinas moleculares. La alta resolución que se está logrando (hasta solo 3.4 Å en algunas regiones en este nuevo artículo) permite visualizar detalles a escala atómica. Y como nos cuenta Óscar, muchos tumores presentan mutaciones en mTOR, pero la función de esta proteína depende de los complejos que forma con otras proteínas, como el desvelado en este nuevo artículo. Uno de los dogmas de la biología molecular afirma que la estructura determina la función; conocer la estructura ayudará a determinar dianas terapéuticas en las nanomáquinas que interaccionan con mTOR.

Fuente: 800noticias.com.

Y llegamos a la sección más esperada, las (bio)noticias (min. 53:47) con los reporteros más dicharacheros, Íker y Belén. La primera noticia seleccionada por Belén es que más de cien científicos advierten en la revista The Lancet sobre el peligro del fin de las restricciones en Reino Unido, el llamado «virexit» de Boris Johnson, que se inició el bautizado como «Freedom Day» (19 de julio de 2021). El artículo es Deepti Gurdasani, John Drury, …, Hisham Ziauddeen, «Mass infection is not an option: we must do more to protect our young,» The Lancet (07 Jul 2021), doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01589-0 (en la información suplementaria se encuentran los nombres de todos los científicos que firman la carta). Los científicos creen que es una decisión peligrosa y prematura. El porcentaje de vacunados aún sigue siendo inferior al necesario para alcanzar la inmunidad de grupo (o de rebaño). El 4 de julio de 2021 solo estaba vacunado con la pauta completa el 51 % de la población de Reino Unido (aunque el 68 % ya había recibido al menos una dosis). Un 20 % de personas no vacunadas son unas 17 millones de personas sin inmunidad contra la COVID-19.

La segunda noticia que nos cuenta Belén es que se ha iniciado un ensayo clínico de fase I de una vacuna contra el SIDA (en concreto, contra el virus VIH-1). El ensayo clínico HIV-CORE 0052 evaluará la seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad de la vacuna HIVconsvX contra un mosaico de variantes del VIH-1. La mayoría de los candidatos a vacunas inducen linfocitos B, pero HIVconsvX induce linfocitos T que se dirigen a regiones altamente conservadas del VIH, el «talón de Aquiles» común a la mayoría de las variantes. El ensayo lo lidera la Universidad de Oxford y evaluará las condiciones de seguridad y eficacia de una vacuna de amplio espectro, dirigida contra toda una gama de variantes del VIH. En el ensayo HIV-CORE 0052 participarán 13 adultos sanos seronegativos entre 18 y 65 años; recibirán dos dosis de la vacuna HIVconsvX separadas cuatro semanas. La mayoría de las vacunas contra el VIH se basan en estimular los linfocitos B, pero esta nueva vacuna estimulará los linfocitos T. Todos deseamos que tenga éxito (los resultados se esperan para abril de 2022). Más información divulgativa en «Oxford University launch clinical trial for HIV vaccine,» Open Access Government, 05 Jul 2021; «A Study to Assess Safety and Immunogenicity of Conserved Mosaic HIV-1 Vaccines,» Clinical Trials; «Comienza el ensayo de la vacuna contra el VIH en la Universidad de Oxford», Edición Médica, 07 jul 2021.

La tercera noticia de Belén es sobre un artículo publicado en Nature con el ensayo clínico de una vacuna contra la malaria basada en parásitos vivos atenuados de Plasmodium falciparum, con antiparasitarios como coadyuvantes. Para comprobar la eficacia de la vacuna se retó (infectó) a los vacunados tres meses después; la vacuna protegió al 87.5 % de los vacunados que fueron infectados por la misma cepa del parásito inoculado y al 77.8 % de los infectados con una cepa diferente. Se están desarrollando varias vacunas contra la malaria. La más avanzada se llama RTS,S y ha sido usada en un programa piloto con 650 000 niños para evaluar su seguridad y eficacia. Otra vacuna llamada R21 logró una eficacia de un 77 % en un ensayo clínico con 450 niños pequeños. Sin lugar a dudas son resultados muy prometedores; disponer de varias vacunas efectivas será necesario para luchar contra la malaria. El artículo es Agnes Mwakingwe-Omari, Sara A. Healy, …, Patrick E. Duffy, «Two chemoattenuated PfSPZ malaria vaccines induce sterile hepatic immunity,» Nature 595: 289-294 (30 Jun 2021), doi: https://doi.org/10.1038/s41586-021-03684-z; más información divulgativa en Nana K. Minkah, Stefan H. I. Kappe, «Malaria vaccine gets a parasite boost in the liver,» Nature 595: 173-174 (30 Jun 2021), doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-01720-6; y en Heidi Ledford, «Vaccine made of live malaria parasites shows early success,» Nature News (30 Jun 2021), doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-01806-1.

En su turno, Íker nos trae una noticia sobre el efecto de la contaminación del aire durante el embarazo. El estudio publicado en Environmental Research apunta a que la exposición materna a la contaminación atmosférica durante los primeros y los últimos meses del embarazo está asociada a los niveles de tiroxina (T4) en recién nacidos, es decir, la función tiroidea, que puede afectar a su crecimiento. Amaia Irizar-Loibide, investigadora del Departamento de Medicina Preventiva y Salud Pública de la UPV/EHU, y su grupo han estudiado el dióxido de nitrógeno (NO₂) y las partículas suspendidas en el aire de menos de 2.5 micras de diámetro (PM2.5), los principales contaminantes del aire debidos al tráfico de vehículos. En el proyecto INMA (Medio Ambiente e Infancia) se estudiaron 463 parejas madre-hijo de Gipuzkoa; se correlacionaron los niveles de exposición a PM2.5 y NO₂ durante el embarazo con los niveles de tiroxina (T4) al nacer. Durante el embarazo, cuanto más tardía es la exposición, más fuerte es la asociación. El artículo es Amaia Irizar, ArantxaTxintxurreta, …, AitanaLertxundi, «Association between prenatal exposure to air pollutants and newborn thyroxine (T4) levels,» Environmental Research 197: 111132 (09 Apr 2021), doi: https://doi.org/10.1016/j.envres.2021.111132; más información divulgativa en Sergio Parra, «La contaminación del aire durante el embarazo puede afectar el crecimiento de los recién nacidos», Xataka, 05 jul 2021.

Íker nos trae también una buena noticia: el desarrollo de un sistema de inteligencia artificial para el diagnóstico del cáncer de próstata. Se publica en Scientific Reports un software desarrollado en el Royal Melbourne Institute of Technology (RMIT) para la detección incidental usando tomografías computarizadas rutinarias (del abdomen o de la pelvis para explorar otros problemas). Este diagnóstico basado en imágenes es estadísticamente mejor mejor que el realizado por un radiólogo con las mismas imágenes. El artículo es Steven Korevaar, Ruwan Tennakoon, …, Alireza Bab-Hadiashar, «Incidental detection of prostate cancer with computed tomography scans,» Scientific Reports 11: 7956 (12 Apr 2021), doi: https://doi.org/10.1038/s41598-021-86972-y; más información divulgativa en Sergio Parra, «Este nuevo sistema de inteligencia artificial permite diagnosticar el cáncer de próstata con más antelación», Xataka, 08 jul 2021.

Aprovechamos para recomendar el estudio de la Bioinformática a los jóvenes estudiantes de Biología, Bioquímica y otras ciencias biomédicas. Pepe destaca la llegada Google a Málaga, al hilo de la creación de un Centro de Ciberseguridad con una inversión de más de 650 millones de dólares para España. La iniciativa está liderada por la empresa malagueña de ciberseguridad VirusTotal, fundada por Bernardo Quintero; colaborará Telefónica. La idea desde Google Iberia es fortalecer el crecimiento de la innovación y afrontar un reto clave de la digitalización, la ciberseguridad. Más información divulgativa en Enrique Pérez, «Google elige Málaga para su nuevo Centro de Ciberseguridad junto a una inversión de más de 650 millones de dólares para España», Xataka, 11 Feb 2021.

Belén destaca un artículo en PLoS Biology que estima que en 2025 entre 2 y 40 exabytes de datos serán datos ómicos; el artículo es Zachary D. Stephens, Skylar Y. Lee, …, Gene E. Robinson, «Big Data: Astronomical or Genomical?» PLoS Biology 13: e1002195 (07 Jul 2015), doi: https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1002195; más información divulgativa en «La genómica será el mundo más amplio del ‘big data'», Tendencias 21, 02 mar 2020.

Finaliza Íker recomendando participar en el concurso #CienciaEnMemes en Twitter («Bases de la tercera edición del concurso Ciencia en Memes en Twitter», CSIC, Nota de prensa, 15 jun 2021). La convocatoria a través de la plataforma Twitter estará abierta entre el 16 de junio y el 9 de agosto. Contará con dos modalidades: el premio del jurado y el premio del público. Recuerda, para este concurso, un meme es una imagen que logra difusión viral en redes sociales. ¡Ánimo y participa!

Aprovecho para recomendar el uso de las listas en Twitter; así como un uso más profesional de esta red social pensada para entretener. La herramienta está pensada para retener tu atención y robarte tu tiempo; pero como es una fuente de información muy actualizada, no creo que haya que negar la mayor sobre su uso.

El artículo que nos trae Pepe (min. 86:51) en esta ocasión es un preprint en BioRxiv cuya primera autora es Sara Parigi y cuyo autor principal es Eduardo Villablanca (Karolinska Institute, Estocolmo); usan la novedosa técnica de “spatial transcriptomics” (transcriptómica espacial o tisular) de la enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn). Esta técnica permite descifrar tanto la heterogeneidad molecular de la respuesta a la inflamación como la posición en el espacio (diferentes células en diferentes regiones del colon) en las que se dan esas respuestas. Se sitúan los perfiles de expresión de genes en una imagen histológica del tejido; la variable espacial se considera muy relevante en muchas patologías.

Pepe entrevista a Eduardo Villablanca, que nos cuenta los aspectos más relevantes de su investigación. Las imágenes del artículo con el tejido enrollado en forma de ensaimada mallorquina son espectaculares. Te recomiendo oír la entrevista a Eduardo, que destaca que han introducido células del colon de humanos en el colon murino, lo que permite realizar la transcriptómica tisular; ahora mismo están trabajando en hacer lo mismo con células del intestino. Sin lugar a dudas un trabajo con un futuro muy prometedor.

Y finalizamos el podcast con un poco de humor… ¡Qué disfrutes del podcast!



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