Biosíntesis podcast BS#12: recuperamos el episodio perdido durante la pandemia

Por Francisco R. Villatoro, el 23 agosto, 2021. Categoría(s): Biología • Bioquímica • Ciencia • Libros • Medicina • Noticias • Podcast Biosíntesis • Recomendación • Science • Virología ✎ 7

Ya puedes disfrutar del episodio 12 del podcast Biosíntesis [iVooxiTunesGoogle podcastsSpotifyTuneInRadio Public]. Este episodio fue grabado el lunes 02 de marzo de 2020, pero por múltiples razones pandémicas no se ha publicado hasta el 21 de agosto de 2021; fue grabado en el estudio de radio de la Facultad de Ciencias de la Comunicación de la Universidad de Málaga (UMA). Como siempre presentamos artículos científicos y noticias sobre bioquímica, biología molecular y biomedicina. Participamos Silvana Tapia @SilvanaTapia3 (Dep. Microbiología , UMA), Belén Delgado Martín, @bio_Belen (Unidad de Bioinformática, SCBI, UMA), José (Pepe) Lozano @leviaingenia (Dep. Biología Molecular y Bioquímica, UMA), Íker Puerto San Román, @SrMitocondrio (estudiante del Grado de Bioquímica, UMA), autor del blog La Mitocondria, y un servidor, Francisco R. (Francis) Villatoro, @emulenews (Dep. Lenguajes y Ciencias de la Computación, UMA).

Ir a descargar el episodio 12.

Tras la presentación de Pepe, empezamos de tertulia con el coronavirus SARS-CoV-2 y de la COVID-19, que el 2 marzo de 2020 era actualidad candente. La idea era presentar la entrevista a Ignacio López-Goñi, que publicamos como episodio especial BS11, «Sobre el nuevo coronavirus», LCMF, 04 mar 2020. Como ya se publicó dicha entrevista, que te recomiendo volver a disfrutar, la hemos omitido en este episodio.

Pepe nos presenta un artículo publicado en Cancer Cell sobre el adenocarcinoma pancreático, un cáncer muy agresivo con pronóstico muy malo: Beatriz Salvador-Barbero, Mónica Álvarez-Fernández, …, Marcos Malumbres, «CDK4/6 Inhibitors Impair Recovery from Cytotoxic Chemotherapy in Pancreatic Adenocarcinoma,» Cancer Cell 37: 340-353 (27 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.01.007. Se presenta un tratamiento combinado de una quimioterapia clásica (Taxol) con una quimioterapia moderna que usa inhibidores de quinasas dependientes de ciclina (CdK4/6); estas quinasas se activan en función de las ciclinas que aparecen en las diferentes fases del ciclo celular; recuerda que son las fases G1 (primer gap), S (duplicación del ADN), G2 (segundo gap) y M (mitosis). Taxol inhibe la mitosis y con los inhibidores de CdK4/6 se inhibe la duplicación del ADN.

El nuevo artículo estudia qué ocurre cuando se cambia el orden habitual con el que se aplican estos dos fármacos; normalmente, se aplica primero el inhibidor de CdK4/6 y luego el Taxol, aunque a veces se usan de forma simultánea. Se presenta una nueva estrategia, primero aplicar Taxol y luego el inhibidor de CdK4/6, que resulta ser más eficaz a la hora de reducir la proliferación celular y el crecimiento de los tumores. Se ha demostrado en 24 líneas celulares, usando tumores transplantados a ratón (xenotransplantes), usando organoides y usando modelo animal (ratones con una mutación del oncogen Kras en los que se puede inducir la producción de estos tumores en su páncreas). Por tanto se trata de un estudio muy completo y comprensivo que ha gustado mucho a Pepe. La potencial aplicación en humanos de esta nueva terapia aún está por ver.

Pepe entrevista de forma breve a Marcos Malumbres, investigador del Grupo de División Celular y Cáncer del CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas), que lidera el artículo en Cancer Cell. Nos cuenta que la idea de su trabajo parece muy sencilla, pero contradice los prejuicios en el campo; se pensaba que usar primero el Taxol y luego un inhibidor de CdK4/6 era perjudicial, por lo que nadie la había probado hasta ahora; de ahí que para reforzar sus resultados hayan tenido que mostrar múltiples indicios. Ahora mismo están en contacto con farmacéuticas para intentar que se inicie un ensayo clínico con el nuevo tratamiento (cuyo protocolo es muy específico, aunque sencillo de implementar).

Nuestras bionoticias de hoy se inician con Íker, que el 29 de febrero se celebró el Día Mundial de las Enfermedades Raras (o de baja prevalencia), las que afectan a menos de 5 de cada diez mil personas; en rigor, más que personas son «habitantes de EEUU»; Íker pone el ejemplo de la malaria en EEUU, que se considera una enfermedad rara. Belén nos comenta que muchas enfermedades raras están asociadas a mutaciones muy excepcionales de algún gen que afecta a rutas metabólicas esenciales para la vida, lo que provoca que sean enfermedades graves y limitantes. En España se estima que unos tres millones de españoles padecen enfermedades raras.

Nos recomiendan Íker y Pepe visitar la web de la FEDER (Fundación Española de Enfermedades Raras), @FEDER_ONG, la web del CIBERER (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras), @CIBERER, y la cuenta Raras pero No Invisibles, @NoInvisibles, de nuestros amigos de @SombraDoble (os recomiendo disfrutar de su documental «Raras Pero No Invisibles», a partir del cual surgió esta iniciativa de divulgación de estas enfermedades).

Belén nos habla de la resistencia a antibióticos. Se ha desarrollado una estrategia para identificar antibióticos mediante deep learning. El artículo es Jonathan M. Stokes, …, Regina Barzilay, James J. Collins, «A Deep Learning Approach to Antibiotic Discovery,» Cell 180: 688-702 (20 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.021. Nos comenta Belén que han descubierto que la HALicina (desarrollada para tratar la diabetes, pero que no tuvo éxito en los ensayos clínicos) es un antibiótico de amplio espectro de patógenos (en ratones), como Clostridioides difficile (C. difficile) o Acinetobacter baumannii (A. baumannii). Ya hablé del tema en este blog en «HALicina: un potente antibiótico descubierto gracias a una inteligencia artificial», LCMF, 02 mar 2020. El algoritmo se ha usado para explorar 107 millones de compuestos de la base de datos ZINC15 (que contiene ∼1.5 miles de millones); se han descubierto 23 antibióticos potenciales; entre ellos destacan dos que parecen muy prometedores (ZINC000100032716 y ZINC000225434673). Su estudio experimental en laboratorio está en curso.

Para desarrollar el algoritmo se partió de una base de datos de 2560 moléculas (2335 sin repeticiones), de las que 232 (7.97%) mostraban actividad antibiótica; se entrenó una red neuronal “profunda” (deep learning) con dicha base de datos para que aprendiera a correlacionar la estructura atómica y molecular (representada en forma de grafo tridimensional) con su actividad antibacteriana contra Escherichia coli (determinada en laboratorio). Luego se usó esta inteligencia artificial para explorar una base de datos de 6111 moléculas candidatas a fármacos para humanos (en diferentes estados de investigación). Así se descubrió la actividad antibiótica de SU3327, rebautizado halicina, un fármaco que se desarrolló para tratar la diabetes, pero que se descartó antes de llegar a la práctica clínica. Usando experimentos de laboratorio con ratones se descubrió que era un potente antibiótico de amplio espectro (a pesar de que su estructura química es muy diferente a la de otros antibióticos).

Y finaliza Belén con una buena noticia, se ha publicado un nuevo artículo de su grupo de investigación (aunque ella no es firmante) que ha tenido cierto eco en medios nacionales: Macarena Arroyo, Rocío Bautista, …, M. Gonzalo Claros​, «Biomarker potential of repetitive-element transcriptome in lung cancer,» PeerJ 7: e8277 (19 Dec 2019), doi: https://doi.org/10.7717/peerj.8277. Usan herramientas bioinformática para encontrar una serie de elementos repetitivos en el transcriptoma que tienen potencial como biomarcadores. Más información en «Localizan nuevos marcadores para el diagnóstico y pronóstico del cáncer de pulmón», UMA, 21 feb 2020.

La noticia que he seleccionado es la publicación en Science de la reconstrucción por criomicroscopia electrónica de la glicoproteína espicular (proteína S) del SARS-CoV-2. El artículo es Daniel Wrapp, Nianshuang Wang, …, Jason S. McLellan, «Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation,» Science 367: 1260-1263 (13 Mar 2020), (AOP 19 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.1126/science.abb2507, bioRxiv preprint 944462 (15 Feb 2020), doi: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.11.944462v1. Ya hablé de esta artículo en este blog en «La estructura 3D de la glicoproteína espicular del coronavirus SARS-CoV-2», LCMF, 24 feb 2020.

Este vídeo posterior (21 de julio de 2020) ilustra muy bien el proceso de fusión de membranas que trato de contar en el podcast, aunque creo que sin demasiado éxito. En marzo de 2020 me parecía que este tipo de reconstrucciones permitirían obtener fármacos eficaces en menos de un año; no ha sido así, como bien sabéis todos, pues todavía estamos a la espera que se desarrollen fármacos realmente eficaces contra la COVID-19. Aún así, todos los estudios con criomicroscopia electrónica están ayudando mucho en el docking de fármacos reposicionados.

En nuestra bioreseña entrevistamos a Andrea Martos Esteban (que en marzo de 2020 era estudiante de doctorado en parasitología en la Universidad de Cambridge, pero que ahora en agosto de 2021 ya es doctora) autora del libro «Volver a Hacer Fiestas», Ediciones de la Universidad Autónoma de Madrid (2016) [web], que ganó el Primer Premio del I Certamen de Ensayo de Divulgación Científica de la UAM. El libro nos presenta la historia de la técnica de edición genómica CRISPR-Cas9, con un estilo muy personal y muy recomendable. Por cierto, Lluis Montoliu presentó este libro en la ceremonia de entrega del premio.

Lo primero que llama la atención del libro es su índice musical (los doce conciertos de Vivaldi de La stravaganza como títulos de los capítulos). Pepe confiesa que leyó el libro oyendo estos conciertos, aunque yo debo confesar que no lo hice (lo leí sin acompañamiento musical específico). El libro está decorado con múltiples alusiones a temas culturales y artísticos, algo que se agradece mucho y hace que la lectura sea muy agradable. Confieso que en su momento pensé en reseñarlo en este blog, pero al final no lo hice (como muchos ya habréis notado últimamente la pandemia provocó que el número de reseñas en este blog tendiera a cero).

¡Qué disfrutes del podcast!



7 Comentarios

  1. Francis Por que se pide efectividad minima de 50% para las vacunas? (en la de la gripe no llega ni a eso, y la del hiv de tailandia llego al 33% y se suspendio) si la efectividad es sobre la poblacion no vacunada, es una tasa relativa

    1. Matias, el umbral de eficacia (que no de efectividad) del 50 % establecido por la OMS es una recomendación que las agencias de medicamentos pueden aceptar o no (casi todas lo han hecho); se estableció así porque se consideró que la COVID-19 era enfermedad tan grave que solo merecía la pena aprobar con carácter de emergencia vacunas con al menos un 50 % de eficacia (recuerda que aún estamos en pandemia, según la OMS).

  2. Hola Francis

    Crees como dice Carlos Outerial que deep mind su proximo gran paso es lograr un «alpha fold» para descubrir drogas medicamentos? como seria eso? una red neuronal que automaticamente logre descubrir drogas?

    1. Mariana, ya se usan inteligencias artificiales en el docking de fármacos («HALicina: un potente antibiótico descubierto gracias a una inteligencia artificial», LCMF, 02 mar 2020), incluso hay empresas spin-off españolas haciéndolo. El siguiente paso de toda herramienta para la reconstrucción 3D de proteínas es la determinación de los sitios activos (las dianas de los fármacos); y el siguiente usarla para el docking de fármacos. No hay que ser experto en el área para ver que ese es el futuro de herramientas como AlphaFold y RoseTTA.

      Por ahora no se diseña el fármaco (pues la mayoría de los diseños automáticos acaban siendo moléculas casi imposibles de sintetizar), sino que se estudian fármacos ya existentes (el llamado reposicionamiento de fármacos), que además ya están aprobados o al menos han superado la fase 1 de seguridad; así se garantizar que el producto es fácil de sintetizar y que podrá llegar muy rápido a los ensayos clínicos.

      1. Existira alguna forma de sintetizar toda clase de moleculas? sin violar por supuesto las leyes de la quimica o fisica? con que tecnologias se lograra eso?

        1. Mariana, yo no soy experto en química (los físicos estudiamos muy poca química). En síntesis química las moléculas se producen a partir de otras moléculas mediante reacciones químicas; para sintetizar cierta molécula (por ejemplo, una diseñada teóricamente usando las leyes de la química) hay que diseñar una serie de reacciones químicas que la produzcan a partir de otras sustancias previamente sintetizadas; no hay ninguna ley física que prohíba hacerlo con una molécula cualquiera, pero en la práctica hay muchas limitaciones prácticas, con lo que para muchos compuestos químicos nadie sabe cómo sintetizarlos. De hecho, todas las semanas se publican nuevas rutas de síntesis de ciertos compuestos que hasta ahora parecían imposibles de sintetizar.

          Para aplicaciones industriales (y farmacológicas) lo más importante es que la síntesis sea factible a escala industrial y a bajo coste, condiciones muy difíciles de lograr para muchos compuestos. Por ello, en la búsqueda de nuevos fármacos se suele recurrir a principios activos de productos naturales; gracias a esto último existe una ruta de síntesis fácil de escalar (la que usa la Naturaleza para lograrlo) y el problema de síntesis se reduce a la extracción (o separación) del principio activo (por supuesto, esto no es sencillo, pero suele ser mucho más sencillo que la síntesis desde cero).

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