Sintetizar nuevas moléculas es todo un arte, pues requiere altas dosis de creatividad; esta es una de las razones por las que la química no es física atómica y molecular aplicada. El Comité Nobel del Premio de Química ha seleccionado al alemán Benjamin List (53 años)), director del Instituto Max Planck de Investigación del Carbón, Alemania, y al británico David MacMillan (53 años), Universidad de Princeton, EE UU, por «el desarrollo de la organocatálisis asimétrica».

Muchos productos farmacéuticos, agroquímicos, piensos, fungicidas, feromonas, esencias y aromas son quirales, es decir, se pueden sintetizar en dos formas que se diferencian por una reflexión especular, como la mano derecha de la izquierda; cada una estas formas se llaman enantiómeros. El ejemplo más dramático fue la talidomida, un sedante que alcanzó el mercado en Europa en 1956; muchas embarazadas que lo consumían acabaron con bebés con deformaciones congénitas; el medicamento fue retirado del mercado. La causa era la forma dextrógira de la talidomida; que el producto comercial mezclaba sus dos enantiómeros cuando solo debería contener la forma levógira. Por supuesto, hay ejemplos mucho más banales, como el limoneno de las cáscaras de los cítricos; el R-limoneno huele a naranja y el S-limoneno (antes llamado L-limoneno) huele a limón.

Hay varios métodos de síntesis enantioselectiva, pero el método más barato, más eficiente y con mejor rendimiento usa organocatalizadores; además, desde el punto de vista medioambiental son mucho menos tóxicos que otros catalizadores, porque no necesitan metales, por lo que se trata de una síntesis química verde. La  organocatálisis asimétrica fue inventada de forma independiente por List y MacMillan en el año 2000 (una idea brillante que fue una sorpresa mayúscula para muchos químicos por su simplicidad); emplea sustancias orgánicas sencillas que son quirales para la activación de los sustratos; la mayoría de estos catalizadores forman enlaces de hidrógeno que actúan como ácidos de Lewis activando un gran número de reacciones. Su impacto en la industria química es cada día más importante.

Benjamin List, Richard A. Lerner, Carlos F. Barbas III, «Proline-Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions,» J. Am. Chem. Soc. 122: 2395-2396 (2000), doi: https://doi.org/10.1021/ja994280y; Kateri A. Ahrendt, Christopher J. Borths, David W. C. MacMillan, «New strategies for organic catalysis: The first highly enantioselective organocatalytic Diels-Alder reaction,» J. Am. Chem. Soc. 122: 4243-4244 (2000), doi: https://doi.org/10.1021/ja000092s;

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Los catalizadores son sustancias que aumentan la velocidad de una reacción química; la concentración del catalizador no se modifica durante la reacción química, por lo que no se puede consider como un reactivo. El ejemplo paradigmático son las enzimas, proteínas que catalizan reacciones bioquímicas en todos los organismos vivos; aún así la idea de los catalizadores nació en 1835 gracias al químico sueco Jöns Jacob Berzelius. Hoy en día se estima que los catalizadores contribuyen en un 35 % del PIB mundial. La catálisis ya había sido premiada con siete Nobel de Química: W. Ostwald (1909, catálisis), P. Sabatier (1912, hidrogenación usando metales como catalizadores), K. Ziegler y G. Natta (1963, catalizadores para la síntesis de polímeros), J. W. Cornforth (1975, estereoquímica de las reacciones catalizadas por enzimas), W. S. Knowles, R. Noyori y K. B. Sharpless (2001, catálisis asimétrica), Y. Chauvin, R. H. Grubbs y R.R. Schrock (2005, metátesis olefínica), y R. F. Heck, E.-I. Negishi y A. Suzuki (2010, reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio).

La catálisis mediada por enzimas, formadas por cientos o miles de aminoácidos, ocurre en los llamados sitios activos, pequeñas regiones que involucran unos pocos aminoácidos. A finales de la década de los 1990, Benjamin List tuvo una idea feliz: ¿por qué no se usan estos pocos aminoácidos como catalizadores? ¿Por qué no usar un único aminoácido? List ya sabía que en los 1970 se había propuesto usar la prolina como catalizador; pero como ya no se usaba, pensó que sería porque era poco eficaz. A pesar de ello, decidió intentarlo por sí mismo con una reacción aldólica (en la que se forman enlaces carbono-carbono); por cierto, aldol significa aldehído+alcohol, en concreto la β-hidroxicetona, una unidad estructural de muchas moléculas orgánicas. Sorprendentemente, la L-prolina catalizaba de forma excelente esta reacción asimétrica, resultado que publicó en el año 2000 (https://doi.org/bv7m5f).

Por supuesto, el uso de moléculas orgánicas de bajo peso molecular como catalizadores se remonta al siglo XIX. El primer ejemplo documentado es de Justus von Liebig en 1860 (https://doi.org/cjhcng), la hidrólisis del cianógeno en oxamida catalizada por el acetaldehído, donde este último actúa como ácido de Lewis. Pero el término organocatálisis no fue acuñado hasta el año 2000, cuando el otro galardonado, David MacMillan, la descubrió de forma independiente; de hecho, envío a publicación un artículo a la misma revista en la que aún no había aparecido el artículo de List. Así se consideran que ambos son los padres de la organocatálisis asimétrica. En ello los catalizadores son pequeñas moléculas orgánicas, que contienen carbono, hidrógeno, nitrógeno, azufre y fósforo, pero que no contienen metales más pesados.

El gran hito logrado por los dos artículos de List y MacMillan publicados en el año 2000 ha sido la creación de un nuevo campo en la síntesis química que ha tenido gran relevancia aplicada. Hasta entonces los ejemplos de uso de organocatalizadores enantioméricos (aunque sin este nombre) eran escasos y poco relevantes. Quizás el primer ejemplo es la reacción de cianuro de hidrógeno (HCN) y benzaldehído para formar cianohidrinas catalizada por quinina y quinidina (Bredig y Fiske, 1912). Otro famoso ejemplo es el catalizador derivado de la quinina que usó Pracejus en 1964 (https://doi.org/fvbs4c, https://doi.org/c9vqf9) para lograr la adición asimétrica de metanol al metilfenilceteno (ilustrada en la figurta). Sin entrar en ejemplos más recientes, lo cierto es que hasta el año 2000 no se valoró en todo su magnitud la posible relevancia industrial de la organocatálisis asimétrica.

Un punto clave de la rápida aceptación de este nuevo tipo de catálisis fue que la simplicidad de los organocatalizadores permitía entender (usando simulaciones químicas cuánticas) el origen de su  enantioselectividad; la figura muestra el mecanismo para la reacción aldólica cataliza por prolina de List. La comprensión del mecanismo facilita la concepción de nuevas reacciones que luego se pueden explorar en laboratorio. El campo ha florecido tanto que ya hay un número impresionante de nuevas reacciones, catalizadores y aplicaciones publicadas en la literatura científica. Algunos califican los últimos 20 años como la «fiebre del oro de la organocatálisis».

La información avanzada del Comité Nobel recopilo muchos de los avances en los últimos 20 años en organocatálisis asimétrica. Recomiendo a los interesados consultarla. Solo quiero acabar enfatizando que tiene gran número de aplicaciones industriales para la síntesis de productos orgánicos, destacando la industria farmacéutica. Los estudios preclínicos con sustancias prometedoras en la lucha contra enfermedades (por ejemplo, para combatir la covid-19) requieren que dichas sustancias se puedan sintetizar en cantidades suficientes; cuando un fármaco se puede sintetizar por métodos organocatalíticos se facilita muchísimo este tipo de estudios.

Un buen ejemplo es la síntesis del fármaco aliskiren (Novartis) para tratar la hipertensión, que actúa como inhibidor de la renina (una proteasa segregada por los riñones). La enzima que circula por la sangre hidroliza el angiotensinógeno secretado por el hígado, formando el péptido angiotensina I; que a su vez es hidrolizada por una enzima liberada desde el tejido pulmonar, la enzima convertidora de angiotensina (ACE), dando lugar a la angiotensina II (ACE2), que es un potente vasoconstrictor. Como bien sabrás esta proteína es famosa por ser el punto de entrada a las células humanas del coronavirus SARS-CoV-2 (así como de otros coronavirus). Pero vayamos al grano, gracias a un enfoque organocatalítico se fabrica aliskiren (la figura ilustra el proceso) a escala industrial.

En resumen, la creación de un nuevo área de la síntesis química bien merece un Premio Nobel. List y MacMillan son los padres de la organocatálisis asimétrica, que ya es una técnica madura que usa de forma rutinaria por la industria y que está revolucionado la síntesis de productos farmacéuticos, agroquímicos, piensos, etc. Sin lugar a dudas, un químico industrial como Alfred Nobel estaría muy orgulloso por este galardón a List y MacMillan. Recuerda que la medalla se entregará, como todos los años, en una ceremonia real el próximo 10 de diciembre (fecha del fallecimiento de Nobel).