En el año 2020 se publicó el primer modelo de «la arquitectura molecular del coronavirus SARS-CoV-2» (LCMF, 27 sep 2020). Dicho modelo mostraba la distribución de la proteína S (espícula), pero carecía de muchos detalles, como la distribución de las proteínas M (membrana) y E (envolvente). Se acaba de publicar en la revista Structure (del grupo Cell) el modelo más detallado hasta ahora de este betacoronavirus; lo más curioso es que la proteína M es más abundante de lo que se pensaba, formando agregados lineales bien separados y un recubrimiento mullido en el interior; además, la proteína E es muy infrecuente. Ya se sabía que la forma del virus es más parecida a un elipsoide que a una esfera; pero el nuevo modelo muestra que esta forma es dinámica porque hay cierto hueco entre el ARN compactado por la proteína N (nucleocápside) y la membrana; así la forma fluctúa entre formas elipsoidales y esferoidales en escalas de microsegundos. Sin lugar a dudas, otro gran paso para entender la arquitectura molecular de los sarbecoronavirus, que podría tener aplicaciones clínicas.

La criomicroscopia electrónica (cryoEM) no permite resolver la distribución de las proteínas M y E en la membrana del coronavirus. Para ello hay que usar modelos computacionales (basados en imágenes por cryoEM de cada proteína por separado) y simulaciones de dinámica molecular (para tener en cuenta los grados de libertad asociados a la estructura). Ya se sabía que la envoltura tiene forma elipsoidal, con sus tres diámetros entre 53 y 77 nm, 77 y 95 nm, y 85 y 109 nm; también se sabía que el número de espículas es de 26 ± 15 trímeros de la proteína S (en la figura de color amarillo). Pero la distribución de los dímeros de proteína M y de pentámeros de proteína E era desconocida (pues no es fácil de observar en las imágenes cryoEM de todo el virión). El nuevo artículo nos muestra que el homodímero de proteína M comparte características estructurales con los dímeros de proteína ORF3a. Además, forma patrones en la membrana (bicapa lipídica de color azul en la figura) que se asemejan a filamentos separados (de color blanco en la figura), sin contacto entre filamentos adyacentes. Además, se observa que hay muy pocos pentámeros de proteína E (en rojo en la figura). En números se estiman 2 pentámeros E, 25 trímeros S y 1003 dímeros M; esta proporción se ha determinado como la más estable en las simulaciones, aunque la estabilidad se mantiene incluso con grandes cambios (por ejemplo, 3 pentámeros E, 71 trímeros S y 1080 dímeros M).

La forma exterior del SARS-CoV-2 es bastante diferente a lo que nos habíamos imaginado a través de reconstrucciones artísticas anteriores. El nuevo artículo incluye múltiples vídeos que muestran la dinámica del virión del coronavirus en escalas de tiempo de hasta cuatro microsegundos (recomiendo que se les eche una ojeada). El artículo es Weria Pezeshkian, Fabian Grünewald, …, Dmitry Korkin, «Molecular architecture and dynamics of SARS-CoV-2 envelope by integrative modeling,» Structure (03 Mar 2023), doi: https://doi.org/10.1016/j.str.2023.02.006. Recomiendo mi pieza «La arquitectura molecular del coronavirus SARS-CoV-2», LCMF, 27 sep 2020.

Esta figura muestra los tamaños típicos de un virión del coronavirus (81 × 98 × 103), con las espículas sobresaliendo de la membrana unos 25 nm. Según las imágenes de la cryoEM, la forma promedio del virión es elipsoidal, aunque las simulaciones dinámicas muestran una gran variabilidad en la forma (desde estructuras más esféricas a estructuras elipsoidales muy alargadas). Estos cambios de forma no afectan al área superficial del virión y al volumen interior, que se mantiene casi constantes (con variaciones del orden del 0.6 % y del 1.3 %, respectivamente) .

Esta figura muestra la forma tridimensional según la cryoEM del trímero de proteína S, el dímero de proteína M y el pentámero de proteína E. Lo más interesante del nuevo artículo son las simulaciones de dinámica molecular durante unos 13 μs que muestran que una distribución uniforme de dímeros M en la membrana acaba conduciendo a la formación de agregados; el endodominio de estos dímeros (la parte de esta proteína transmembrana que se encuentra en la parte interior de la membrana) forma agregados bastante compactos (con pocos huecos), a diferencia de su ectodominio (la parte de la proteína transmembrana en la parte exterior de la membrana) que forma agregados lineales. Me resulta sorprendente que un dímero M con una forma bastante cilíndrica, se comporte como se esperaría para un troncocono. Gran parte del nuevo artículo se dedica a discutir una hipótesis sobre el proceso de formación de patrones en la membrana del coronavirus; no creo que sea definitiva, pero recomiendo a los lectores interesados a profundizar en los detalles.

La aplicación práctica más directa de la arquitectura estructural de los complejos formados por proteínas transmembrana (S, M y E) del coronavirus es el diseño de nuevos antivirales. Como la novedad del nuevo artículo son los agregados de dímeros M, se puede concebir el desarrollo de antivirales que dificulten la agregación de estos dímeros y con ello la formación de la envoltura del virus. Otra aplicación directa es servir de inspiración para el desarrollo de nanopartículas pseudovirales para nuevas vacunas; si bien las vacunas actuales basadas en ARN mensajero modificado son muy eficaces, se sigue investigando en nuevos enfoques que podrían ser útiles para futuras epidemias por zoonosis de sarbecovirus y betacoronavirus. Pero, por supuesto, todos sabéis que me encanta la bioquímica estructural y este tipo de artículos (aunque basados en modelos computacionales) siempre llaman mi atención (tengan o no tengan futuras aplicaciones prácticas).