Sobre el papel de la tormenta de citoquinas en la COVID-19 crítica

Por Francisco R. Villatoro, el 19 octubre, 2020. Categoría(s): Ciencia • Medicina • Noticias • Science ✎ 12

Muchos pacientes con COVID-19 crítica fallecen debido a la llamada tormenta de citoquinas, una reacción incontrolada del sistema inmunológico que puede dañar muchos órganos vitales. Como terapia se ha propuesto el uso de antagonistas de la interleuquina-6 (IL-6). Se publica en The Lancet Respiratory Medicine  una revisión sistemática de todo lo publicado al respecto hasta el 14 de abril de 2020 (un metaanálisis de 25 estudios con n=1245 pacientes). La concentración media de IL-6 en el suero de pacientes COVID-19 es unas 100 veces menor que en pacientes del síndrome de liberación de citoquinas (CRS), aunque unas 27 veces mayor que en pacientes de sepsis y unas 12 veces mayor que en pacientes del síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS) no relacionado con COVID-19. El artículo cuestiona el papel del daño sistémico debido a la tormenta de citoquinas en el fallecimiento de pacientes críticos, así como la utilidad de las terapias basadas en regular la respuesta inmune y las citoquinas.

La patobiología de la COVID-19 parece cada día más complicada de entender. No soy clínico, así que mi resumen debe ser tomado con cautela; recomiendo a todos los clínicos que consulten directamente el artículo de Daniel E. Leisman, Lukas Ronner, …, Clifford S. Deutschman, «Cytokine elevation in severe and critical COVID-19: a rapid systematic review, meta-analysis, and comparison with other inflammatory syndromes,»  The Lancet (16 Oct 2020), doi: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30404-5.

En concreto, la concentración media de IL-6 en el suero de pacientes COVID-19 es de 36.7 pg/mL (21.6–62.3 pg/mL de intervalo de confianza al 95 %); mientras que en pacientes del CRS es de 3110.5 pg/mL (632.3–15302.9 pg/mL; p<0.0001), en pacientes de sepsis es de 983.6 pg/mL (550.1–1758.4 pg/mL; p<0.0001) y en pacientes del ARDS no relacionado con COVID-19 es de 460 pg/mL (216.3–978.7 pg/mL; p<0.0001). Sin embargo, otros biomarcadores no relacionados con las citoquinas, como el dímero-D, la proteína C-reactiva y la ferritina están tan elevados o incluso más en los pacientes severos de COVID-19 que en los de CRS, sepsis y ARDS. Por cierto, la concentración media de IL-6 en pacientes con COVID-19 crítico fue de 55.3 pg/mL, que no es estadísticamente mayor que los 37.3 pg/mL en pacientes con COVID-19 severa; así no se puede usar como biomarcador de severidad crítica.

Otras citoquinas también presentan concentraciones bajas en COVID-19. Por ejemplo, en pacientes con COVID-19 la concentración media para IL-8 es de 22 pg/ml (5–108 pg/ml de intervalo de confianza al 95 %) cuando en pacientes con sepsis alcanza 228 pg/ml, con ARDS 196 pg/mL y con CRS 575 pg/ml (aunque en este caso la diferencia no fue estadísticamente significativa). Por cierto, la concentración de IL-8 en pacientes con ARDS hipoinflamatorio fue de 32 pg/ml, similar a los de COVID-19.

En cuanto a las concentraciones de TNFα en pacientes de COVID-19 (n = 607 pacientes) fue de 5.0 pg/mL (2.3–10.7 pg/mL), cuando en los de sepsis fue de 34.6 pg/mL y en los de CRS de 52.2 pg/mL. Pocos estudios midieron la concentración de IFNγ en pacientes de COVID-19 (n = 165), pero se obtuvo un promedio de 10.8 pg/mL, cuando en pacientes de CRS se alcanza 3722.1 pg/mL. La concentración de sIL-2R en pacientes de COVID-19 (n = 335) estaba elevada, con una media de 506 pg/m, pero mucho menos que en CRS, donde alcanza 12 396 pg/ml. No se ha podido comparar las concentraciones de IL-2 e IL-4, pues se midieron en COVID-19, pero no en los otros síndromes, aunque sus valores medios se encuentran dentro del rango fisiológico normal.

Las concentraciones medias de dímero D en pacientes de COVID-19 estaban más elevaciones en los de sepsis. Las de ferritina y de lactato deshidrogenasa (LDH) fueron mucho más altas en pacientes con CRS que con COVID-19, aunque eran muy elevadas. Sin embargo, las de procalcitonina (PCT) no estaban elevadas en pacientes con COVID-19, pero sí en los de sepsis. La linfopenia absoluta y relativa fue común en pacientes con COVID-19. Los clínicos interesados no deben olvidar consultar el material suplementario del artículo donde se discuten más biomarcadores.

Se le había dado tanta relevancia a la tormenta de citoquinas en los pacientes críticos de COVID-19 que me han resultado muy sorprendente las conclusiones de este metaanálisis. El papel de la elevación incontrolada de las citoquinas inflamatorias en la patobiología de la COVID-19 parece que no está nada claro. En muchos hospitales se ha generalizado el uso de bloqueantes de las citoquinas como tratamiento de la COVID-19, aunque aún no hay resultados de los ensayos aleatorizados sobre su uso. Bloquear las citoquinas no ha sido eficaz en pacientes con sepsis y ARDS, que presentan concentraciones de citoquinas inflamatorias mucho más elevadas que en COVID-19. Hay que esperar a los resultados de los ensayos en curso sobre el tratamiento con bloqueantes de citoquinas es beneficioso en algunos pacientes con COVID-19. Pero su uso de forma genérica parece prematuro (según los autores de este metaanálisis).

Muchos esfuerzos se han centrado en combatir la tormenta de citoquinas en lugar de explorar otras posibilidades, como las terapias inmunosupresoras. Según los autores de este metaanálisis habría que considerar modelos alternativos de la disfunción orgánica sistémica en los pacientes críticos de COVID-19, como la inmunodepresión inducida por el virus, lesiones víricas directas, endovasculitis o linfodepleción. Sin lugar a dudas, hemos aprendido muchísimo de la patobiología de la COVID-19, pero aún nos queda muchísimo más por aprender. La gran esperanza está puesta en la ciencia y la ciencia responderá, sí o sí, pero necesita tiempo, templanza y humildad.



12 Comentarios

  1. La expresión «tormenta de citoquinas» hizo fortuna en la descripción inicial de la fisiopatología de la COVID-19 grave, creo yo, porque expresaba con una analogía rotunda una situación catastrófica. El hallazgo de cifras elevadas de proteína C reactiva -PCR- sustentaban esa idea ya que es sabido que este reactante es inducido en el higado por la IL-6 -aunque no exclusivamente por ella-. Como dicha IL no suele analizarse en la práctica clínica diaria, se infería que debería de estar alta en estos pacientes que tenían alta la PCR. Ante el hallazgo de otros parámetros de respuesta inflamatoria exagerada, como los niveles de fibrinógeno y ferritina, y en el contexto de un cuadro de gran severidad, la aplicación del adjetivo «tormentoso» encajaba muy bien y era muy didáctico. La severidad de la COVID-19 pasó de depender de las características del virus, a la respuesta exagerada y deletérea que el organismo atacado por él desarrollaba en un intento desesperado por combatirlo.
    El artículo comentado hoy parece desmitificar un tanto la tan cacareada tormenta.
    Pero habrá que esperar.
    Si se percibe algun patrón en la corta pero ya mareante historia del Sars-CoV-2 es el de las rectificaciones constantes. Sólo dos ejemplos más.
    1.Sars-CoV-2 se diseminó a partir del famoso mercado de Wuhan. Los primeros casos parecían proceder inequívocamnte de allí, y allí se encontraron vestigios del virus en análisis de superficies y restos de algunos puestos de venta en enero. En mayo el CDC chino anuncia que no se ha detectado el virus en animales que estuvieron a la venta en su momento.
    2.El salto del virus a la especie humana desde algún reservorio animal se fechó inicialmente no más atrás de octubre o noviembre del pasado año. Posteriores estudios parecen indicar que el virus ha estado circulando desde hace décadas, si bien de un modo inaparente hasta ahora.
    En resúmen que, como dice el autor del blog, hay que seguir investigando. Dejo para un eventual comentario posterior analizar otros aspectos que expliquen las razones de por qué este nuevo coronavirus es tan contagioso y puede llegar a ser tan letal.
    Saludos a todos.

    1. Paco, como imagino que a Francis y a Vd. os gustan mucho las estructuras, pues miren Vds. que maravilla de técnicas de VR para visualizar la proteasa del SASCoV2 https://www.youtube.com/watch?v=KOchIPVUE_E , hay otro para la union de la spike protein a la ACE/2 h. https://www.youtube.com/watch?v=Yla59UtU7dc
      Se ha iniciado un proyecto crowfunding en el cual se hacen screening sobre la actividad inhibidora de la MPro de diversas moléculas , más en https://drlopezcorbalan2.blogspot.com/

      Uno de los que interviene ( Daniel Gruffat ) es de Tenerife y trabaja en NYC. Hay cientificos españoles en muchos sitios, porque en España cobrarian igual que un repartidor de pizzas y tienen que irse fuera. Ya va siendo hora que quitemos dinero en dietas a parásitos, politicos , gorrones, asesores que no asesoran , chupacirios, adrianoslastros y demas patulea y demos dinero a los planes de investigacion para formar cientificos. Que resulta rentable a largo plazo formar científicos, descubrir patentes, diseñar fármacos y no ir siempre «detrás de la banda de música», siendo los mas tontos de Duropa. Tenemos muchos buenos y jóvenes científicos, como el Dr. illatoro. Sólo es cuestión de ponerse a ello y darle la boleta a los parásitos politicos.

      1. Gracias por los enlaces, Juan Carlos. Personalmente no llego a tanto nivel de sofisticación en los detalles. Mi visión es más global, pero trataré de echarles un vistazo. Por lo demás,de acuerdo en que el trato a la ciencia es claramente mejorable en nuestro país. Un saludo.

        1. Hola Paco y hola Francis.
          A Francis le agradezco la maravilla de divulgación que hace. Un afectuoso saludo.
          Paco: me interesa mucho veas estos videos en VR sobre el acido linolénico y como bloquea al proteína S ,

          Si usas determinados programas de software mas cascos de VR,
          https://www.oculus.com/quest-2/?locale=en_US
          pudieses visualizar de una manera extraordinariamente nitida como son estas estructuras de anclaje del SARS CoV2 que tanto le gustan a Francis y que tan sumamente bien explica en su bitácora LA CIENCIA DE LA MULA FRANCIS, que recomiendo a todo el mundo.

          En éste vídeo PUEDES ENCONTRAR UN » RESÍDUO HIDROFÓBICO» DE aminoácidos tipo fenil alanina donde se insertan moléculas como el ácido linolénico y podrian, repito «podrÍa » interferir con la unión de ésta proteína s con el receptor ACE/2 h.

          https://www.youtube.com/watch?v=mZY-TIEwNI0

          https://mail.google.com/mail/u/0/?tab=rm&ogbl#inbox/FMfcgxwKhqnrsbgtKPMmtwwDwVmhCJvX?projector=1

          Digo esto con más ilusión que otra cosa, cuando vamos por los 1.200.000 muertos y cerca de 50 millones de infectados, con una situación social brutalmente deteriorada, con batallones dE «negacionistas» , que aparecen en el peor momento posible. Lo que hay que hacer ahora en CONFIAR EN LA CIENCIA, no dedicarse a denostar la RT-PCR ( adjunto un video mio defendiéndola), repito en estos momentos de negras perspectivas hay que CONFIAR EN LA CIENCIA Y EN LOS MILES de cientificos que están trabajando, algunos de ellos de forma conjunta,
          Dejo un breve detalle de lo arriba expuesto aquí, en mi bitácora
          https://drlopezcorbalan2.blogspot.com/

          Cooperacion internacional para diseño de moléculas inhibidoras de la proteasa del SARS-CoV2.
          La proteasa del SARS-CoV-2 es una de las diferentes dianas ( targets) para el diseño de nuevas moléculas que puedan servir para encontrar un antiviral que nos permita una solución farmacológica ( el concepto de «bala mágica») de Ehrlich.
          Para ello se han iniciado unos muy interesantes priyectos de Crowndfunding que consiste en el screening de nuevas sustancias inhibidoras, como el proyecto Covid Moonshot, que es un ambicioso proyecto en open acces y sin requisitos de registro de propiedad intelectual. En otras palabras, es una deliberada cooperacion internacional en la que cada investigador remite moléculas diseñadas por cada respectivo laboratorio para combatir esta pandemia, luego se procesan dichos fármacos en un suerordenador Folder@ , ( enlace para ver las moléculas candidatas).

          Una de las subdivisiones de éste proyecto Moonshot es el DiamondMX/XChem, hay estructuras tipo «beamline» o de exacta interacción de de como las determinadas moléculas se unen a los sitios activos para poder bloquear el ciclo reproductivo del virus.

          Las estructuras enviadas por cada grupo de investigadores a Moonshot pueden ser visualizadas o descargadas a traves de éste brownser: XChem Fragalysis browser.
          Se usa el supercomputador Folding@home para calcular el alchemical free energy calculations que ayudaría a los químicos farmacéuticos a elegir adecuadamente la moleculaque mas se adecue e los parámetros químico farmacéuticos.

          Otra herramienta es la Open Force Field Initiative y los conceptos de Gavin Crooks en su Tesis Doctoral ( n0 es como la del psicópata del barrio de tetuán) PhD thesis , del año 1999 que se concretan en el prigrama state-of-the-art techniques for structure-based drug design.

          1. Muchas gracias por tu invitación. Lamentablemente este blog no nos avisa de que alguien ha respondido a un previo comentario nuestro, por lo que he visto tu aportación por pura casualidad. Tu blog me parece interesante. Le echaré un vistazo. Por lo demás, reiterarte que mi visión es muy generalista, pero está bien saber que tengo opciones de profundizar en detalles a travésde los videos. Un saludo.

    1. Paco, me interesa enormemente un comentario tuyo de hace ya unas semanas. En dicho comentario decias que habias estudiado a fondo las spike protein de diversos animales, y calculabas las probabilidades de q creo recordarq ue pusistes tres. Obviamente no tengo ni idea de lo que dices, pero me interesa enormemente tu trabajo. Lo tienes publicado? jclcorbalan@gmail.com, lo digo porque , como todo saraficcionado, me gustaría leerlo a fondo.

  2. Paco, me interesa enormemente un comentario tuyo de hace ya unas semanas. En dicho comentario decias que habías estudiado a fondo las spike protein de diversos animales, y calculabas las probabilidades de creo recorda que pusistes tres. Obviamente no tengo ni idea de lo que dices, pero me interesa enormemente tu trabajo. Lo tienes publicado? jclcorbalan@gmail.com, lo digo porque , como todo aficionado, me gustaría leerlo a fondo. AQdemás, he recogido en mi blog algunas de tTUS acertadas opiniones y no quiero apropiarme de lo que no es mio sin dar la «quote» o citación correspondiente, por ejemplo tus comentarios sobre las integrinas. Saludos y estamos en contacto.

    1. Muchas gracias por tu interés.
      El comentario al que te refieres solo era una aproximación tentativa y de carácter heurístico para explicar la excepcionalidad del Sars-CoV-2 en el conjunto de los sarbecovirus. Por supuesto que no está publicado porque no creo que pase una crítica de alguien versado en teoría de probabilidades. Posiblemente incurrí en algún sesgo, así que finalmente puede decirse que no es más que un divertimento sugestivo desde el que empezar a pensar en las características tan originales de este virus.
      Echaré un vistazo a tu blog.
      Saludos.

      1. He tenido que mirar en el diccionario el significado de » heuristico».
        A nivel coloquial te he citado como » Superpaco, un científico humilde». Un gest carioso, pero no te fues d emi, que soy un depredador de bitácras.Mail me y tenemos mas confianzas, si fuera preciso..OJO a quien confias tus pensamientos, que hay un Ministerio de la Verdad, un neolenguaje y una percepcion cautelar de aislar a quien no ria las gracietas al tirano . Es una a Verdad Orwelliano en marcha, como distopia de estos tiempos apasionantes. La profecia autocumplidora de las paranoias ya se mezcla con las mentiras sistemáticas de una Dictadura incipiente. .

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