Te recomiendo escuchar el episodio T0403, «El estado actual de la investigación en Alzhéimer», 23 sep 2021 [desde min. 54:00], del programa de radio “Ciencia para todos”, en el que participo junto a Enrique Viguera (Universidad de Málaga), coordinador de Encuentros con la Ciencia. Esta sección semanal del programa “Hoy por Hoy Málaga” presentado por Esther Luque Doblas e Isabel Ladrón de Guevara, que se emite todos los jueves (hoy de forma excepcional se emitió un miércoles) en la Cadena SER Málaga (102.4 FM) sobre las 13:30. Enrique y yo hemos intervenido desde nuestras propias casas.

Entrevistamos a la Doctora Antonia Gutiérrez Pérez, catedrática de universidad en el Departamento de Biología Celular, Genética y Fisiología de Facultad de Ciencias de la Universidad de Málaga, experta en enfermedades neurodegenerativas y, en concreto, en la enfermedad de Alzheimer. La excusa es que el 21 de septiembre es el Día Internacional del Alzheimer.

Esther: El pasado martes, 21 de septiembre, fue el Día Mundial de la enfermedad de Alzheimer, proceso neurodegenerativo irreversible que afecta a millones de personas en todo el mundo y que amenaza, en pocos años, con triplicar las cifras actuales. El Alzheimer es un tipo de demencia que nos hace olvidar. Enrique, tú eres comisario de la exposición “Alzheimer, camino de la memoria” en la Casa de la Cultura de Fuengirola, que se inauguró el pasado 17 de septiembre. ¿Qué tal fue la inauguración?

Enrique: «Nuestro granito de arena a la conmemoración del Día Mundial del Alzhéimer. En la inauguración participaron los presidentes de las asociaciones para el apoyo a la familia del enfermo de Alzheimer AFA Málaga y AFA Fuengirola-Mijas, además de concejales del Ayuntamiento de Fuengirola a quienes agradecemos el apoyo y, por supuesto, al personal de la Casa de la Cultura de Fuengirola. Posteriormente tuvimos una mesa redonda con la neurobióloga de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Málaga Elisabeth Sánchez.

Esther: «¿Se trata de una exposición divulgativa?»

Enrique: «Así es, “Alzheimer, camino de la memoria” es una exposición divulgativa que trata de visibilizar y sensibilizar sobre el alzhéimer. Se basa en un relato gráfico del fotógrafo Alejandro Hurtado, en el texto del periodista Antonio Ortín al que hemos sumado a través de la actividad Encuentros con la Ciencia, una serie de paneles científicos en cuya elaboración han participado investigadores de toda España.

El objetivo de esta exposición es presentar a la sociedad esta enfermedad, considerada la epidemia silenciosa del siglo XXI por el grave deterioro cognitivo que arrastra y, también, dar visibilidad al esfuerzo de los investigadores por comprender las causas que lo originan, las consecuencias que producen en el cerebro y la búsqueda de un tratamiento farmacológico, que actualmente no existe. Resaltar que la exposición dedica un espacio protagonista al padre de la Neurociencia moderna, el Premio Nobel Ramón y Cajal».

«El proyecto se inició en 2017, cuando Alejandro Hurtado y Antonio Ortín hacen el Camino de Santiago entre Málaga y la capital compostelana en bicicleta haciendo parada en las asociaciones de alzhéimer que hay en la ruta. Su recorrido dio pie a un libro a beneficio de AFA Málaga y, posteriormente, el proyecto, con las aportaciones de los investigadores se musealiza y se convierte en esta exposición».

«Esta exposición ha estado expuesta en Málaga capital, en la Fundación Abanca en Santiago de Compostela donde la visitó la Reina Sofía, por cierto! Así es, todo un honor.
Estuvo también en el IES Bezmiliana, en su famosa feria de la Ciencia y ya vuelve a rodar después de la pandemia. Se trata ahora de dar un apoyo a AFA Fuengirola-Mijas».

Esther: Francis, ¿se sabe cuáles son las causas de la enfermedad de Alzheimer?

Francis: No, por desgracia aún no se conocen. El psiquiatra y neurólogo alemán Alois Alzheimer fue el primero en diagnosticar la enfermedad que lleva su nombre en 1906. Estudió a una paciente que sufría fuertes deterioros cognitivos, pérdida de memoria y grandes alteraciones de la personalidad. Hoy en día aún se ignoran las causas, hay tres características que definen la enfermedad de Alzheimer.

La primera característica ya la observó al microscopio el propio Alois Alzheimer en las autopsias del cerebro de sus pacientes. Entre las neuronas se forman depósitos extracelulares de un péptido llamado beta-amiloide (Aβ) que forma placas seniles. Un péptido es un fragmento de una proteína; en este caso se produce la rotura enzimática de la proteína precursora de amiloide (APP), una molécula fundamental para el crecimiento y mantenimiento de la capacidad de reparación de los daños de las neuronas.

La segunda característica es el aumento de una estructura intracelular formada por la agregación de una proteína llamada tau, que forman los llamados ovillos neurofibrilares. Estos ovillos se forman porque la proteína se hiperfosforila, es decir, dicha proteína se ve modifica de forma inusual mediante la adición de un grupo químico de fósforo llamado grupo fosfato. Estos ovillos provocan impiden el correcto funcionamiento del sistema de transporte interno de sustancia dentro de la propia neurona, fundamental para una función cognitiva sana.

Y la tercer y última característica aparece en las etapas más avanzados de la enfermedad, una muerte neuronal invasiva, que da lugar a un aumento progresivo del deterioro cognitivo y de trastornos conductuales. El cerebro de un paciente que fallece de Alzheimer está tan deteriorado que puede llegar a pesar la mitad de lo que pesaba antes del inicio de la enfermedad.

Esther: Enrique, tú investigas en genética, ¿qué nos puedes decir sobre el papel de la genética en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer?

Enrique: Como ha dicho Francis, hoy en día aún ignoramos las causas de la enfermedad de Alzheimer y qué papel juega la herencia. Solo sabemos que en un porcentaje muy pequeño, del orden del uno por ciento de todos los afectados, tiene un origen genético, una mutación en alguno de los tres genes que codifican la proteína precursora de amiloide (APP), y las preselinas 1 y 2. Además de estas mutaciones, existe un cambio en el gen de la apolipoproteína E (APOE) que actúa como un marcador de riesgo. Aquellas personas que tengan la variante ε4 del gen tienen mayor probabilidad de sufrir la enfermedad.

Pero en resto de los casos, casi el 99 % de los casos, la enfermedad no tiene un origen genético, la llamada enfermedad de Alzheimer esporádica o compleja. En estos casos, hay muchos factores que influyen en el riesgo de padecer la enfermedad, se dice que esta enfermedad es multifactorial. Además de la predisposición genética derivada del gen APOE, también influyen la edad y diversos factores ambientales. La suma y combinación de los diferentes factores de riesgo explica la aparición de la enfermedad.

Esther: Hoy tenemos al teléfono a una experta en enfermedades neurodegenerativas y en la enfermedad de Alzheimer, la Doctora Antonia Gutiérrez Pérez, catedrática de universidad en el Departamento de Biología Celular, Genética y Fisiología de Facultad de Ciencias de la Universidad de Málaga. [Saludos] ¿Creo que la pillamos en un congreso sobre el Alzheimer?

INCISO: La doctora Gutiérrez atendió nuestra llamada cuando se encontraba en el VIII Congreso Internacional de Investigación e Innovación en Enfermedades Neurodegenerativas, donde se desarrolla el XVI Simposio Internacional “Avances en la Enfermedad del Alzheimer” y el XV Foro Científico CIBERNED.

Antonia: «El congreso ya está terminando. Se trata del congreso anual que reúne a todos los grupos de investigación a nivel nacional que trabajan en el Alzheimer y en otras enfermedades neurodegenerativas (Parkinson, Huntington o la ELA).

Esther: ¿Ha habido muchas novedades sobre el Alzheimer? ¿Se sabe cada día más sobre esta enfermedad?

Antonia: «Efectivamente, cada día se sabe un poquito más. Todas las enfermedades neurodegenerativas son muy complejas, interviniendo muchísimos factores. Además, esta enfermedad hace daño al cerebro, el órgano más complejo del organismo. Colocar todas las piezas del puzzle en su sitio para comprender esta enfermedad es bastante difícil, pero cada vamos descubriendo nuevas piezas de ese puzzle, que es lo importante».

Esther: Dra. Gutiérrez, muchos oyentes estarán interesados en saber en qué líneas de investigación sobre el Alzheimer se está trabajando en la Universidad de Málaga. ¿Cuáles son los temas en los que investiga su grupo?

Antonia: «Nosotros llevamos casi veinte años trabajando en esta enfermedad. Nuestra línea principal de trabajo es el estudio de los procesos inflamatorios que ocurren en el cerebro; ya se sabe que tienen un papel muy importante en el desarrollo de esta enfermedad. En el cerebro no solo están las neuronas, que son las que se comunican entre sí y son la pieza esencial para que pueda funcionar nuestro organismo, y que son las que se mueren produciendo el deterioro cognitivo característico del Alzheimer».

«Para que las neuronas funcionen hay otras células en el cerebro que se denominan células gliales que son el armazón fundamental para que ellas puedan trabajar. Estas células también se ven afectadas, así si ellas no funcionan bien, las células nerviosas tampoco pueden funcionar bien. Nosotros estamos trabajando en esas células gliales y en la respuesta inflamatorios que producen. A día de hoy se sabe que la inflamación cerebral es una pieza clave en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer».

Esther: «Esas son las líneas de investigación sobre el Alzheimer desde la UMA…»

Antonia: «Estamos trabajando en la respuesta inflamatoria del cerebro usando muestras de pacientes. Así como modelos animales que desarrollan la enfermedad tras haber sido manipulados genéticamente.

Enrique: La detección temprana de la enfermedad de Alzheimer requiere el desarrollo de biomarcadores del daño cerebral. Un estudio reciente apuntaba a que el aumento de neurofilamentos ligeros en el líquido cefalorraquídeo podría ser un prometedor biomarcador. Antonia, ¿qué opinas sobre el futuro de estas técnicas de detección? ¿Crees que podrían abrir una puerta para identificar a los sujetos en especial riesgo de entrar en la fase sintomática del Alzheimer?

Antonia: «Los biomarcadores son parámetros que uno analiza y a día de hoy se usan dos: los niveles de beta-amiloide y los niveles de proteína tau en el líquido cefalorraquídeo. Generalmente hay una bajada de los niveles de beta-amiloide porque se acumulan dentro del cerebro y hay un aumento de los niveles de proteína tau porque las neuronas se mueren y liberan todo lo que acumularon en su interior».

«También existe este otro biomarcador que acabas de comentar, los neurofilamentos, que son un marcador del daño axonal de las neuronas; cuando se van muriendo también lo liberan y llega al líquido cefalorraquídeo. De hecho, se están validando muchos otros biomarcadores, incluso biomarcadores sinápticos, biomarcadores de las células gliales, etc., que conforman una batería de biomarcadores que permiten predecir, sobre todo, las etapas tempranas de la enfermedad. Esto es lo más importante, poder diagnosticar las personas que están en fase muy temprana o incluso en riesgo de padecer la enfermedad para poder empezar las intervenciones terapéuticas cuanto antes».

Francis: El pasado junio se aprobó en EE.UU. el medicamento Aducanumab (Antonia: un anticuerpo monoclonal) para tratar el Alzheimer. Sin embargo, muchos científicos se han mostrado muy cautos sobre si beneficio sobre las pacientes supera los riesgos de sus efectos secundarias. Antonia, ¿nos podrías dar tu opinión sobre este fármaco? ¿Crees que es ofrece una esperanza a las familias de los afectados?

Antonia: «Estamos todavía en un inicio muy temprano… Todos estamos muy sorprendidos de su aprobación. En general, toda la comunidad científica está bastante alerta porque los estudios previos que se han hecho con este anticuerpo monoclonal, así como con otros muchos que hay en fase de ensayos clínicos, no ofrece un beneficio clínico claro. Por eso sorprendió muchísimo esa aprobación por la Agencia del Medicamento Norteamericana».

«Yo creo que se ha hecho con la idea de dar un poquito de esperanza a los pacientes, sobre todo a los familiares. Para que sean conscientes de que se está investigando en las intervenciones terapéuticas. Pero a día de hoy no están claros sus beneficios. Si tiene algo de beneficio será en las personas que están en fases muy iniciales. En ningún caso en las personas o los pacientes en fases avanzadas».

«Lo que abrirá será una puerta de esperanza. Yo soy muy positiva en todo esto, en que otros medicamentos en esa línea avanzcen y que los pacientes no sean olvidados por las farmacéuticas. Pero este anticuerpo, a día de hoy, no cura el Alzheimer. La gente no debería llevarse una idea equivocada. No cura el Alzheimer, solo produce una pequeña reducción de las placas; pero a día de hoy no está comprobado que una reducción de las placas produzca un beneficio cognitivo; igual podría ser hasta al contrario. A día de hoy hay que estar alerta, vigilante, … yo quiero ser positiva».

Francis: «En esa línea, la controversia sobre si las placas beta-amiloides anteceden a la enfermedad y son su causa, o bien por el contrario son consecuencia de ella, síntomas de esta enfermedad,… Antonia, ¿este asunto todavía no está resuelto, no?»

Antonia: «Bueno, en este asunto ya se ha llegado a un consenso. Lo primero que ocurre en el cerebro de las personas que van a desarrollar Alzheimer es la acumulación de placas beta-amiloides. Ahora bien, está en debate que sea la causa de todos los eventos patogénicos posteriores. Pero que es lo primero que ocurre está muy claro; más aún, ocurre incluso veinte y treinta años antes de que aparezcan síntomas en las personas».

«Si una persona con 65 años empieza a manifestar pérdidas de memoria debido al Alzheimer probablemente cuando tenía 40 años o antes empezó a desarrollar esas placas. Esa son las fases que queremos diagnosticar, es decir, poder hacer un screening de las personas en riesgo de padecer Alzheimer por esos altos niveles de beta-amiloides».

«De hecho, se ha probado este año un test sanguíneo en Estados Unidos para determinar mediante un ensayo rápido y no invasivo los niveles de beta-amiloide en sangre que pudieran reflejar los niveles que hay en el cerebro. Así poder hacer un screening rápido que sustituya a estudios mucho más caros, por neuroimagen, que no son cubiertos por los seguros médicos. Un análisis por sangre sería estupendo para el futuro, claro».

Esther: Agradecemos muchísimo que la Dra. Antonia Gutiérrez Pérez, catedrática de universidad en el Departamento de Biología Celular, Genética y Fisiología de la Universidad de Málaga, nos haya atendido al teléfono entre sesión y sesión del congreso en el que se encuentra. [Despedida y cierre]