Reseña: “Editando genes: recorta, pega y colorea” de Lluís Montoliu

Por Francisco R. Villatoro, el 13 febrero, 2019. Categoría(s): Biología • Ciencia • Historia • Libros • Medicina • Noticias • Personajes • Recomendación • Science ✎ 4

“Las CRISPR fueron descubiertas en procariotas por Francis Mojica en 1993. Su uso como herramientas de edición genética en células eucariotas se demostró por primera vez en 2013; lo hicieron Feng Zhang y George Church, de forma independiente, 20 años después. Puede que tengamos que esperar otros tantos años para disponer de aplicaciones terapéuticas aprobadas basadas en alguna de las versiones CRISPR hoy disponibles. [Las] basadas en los editores de bases [son] la apuesta de futuro de las CRISPR en biomedicina. Esperemos que se conviertan en realidad más pronto que tarde, pero siempre tras pasar todas las validaciones necesarias. Paciencia, perseverancia y humildad”.

La verdad, estaba impaciente por disfrutar del libro de Lluís Montoliu, “Editando genes: recorta, pega y colorea. Las maravillosas herramientas CRISPR”, Next-Door (2019) [pp. 434]. Y no me ha defraudado. Una presentación detallada de las herramientas CRISPR-Cas9 al hilo de la propia historia investigadora del autor, sin olvidar la historia de los investigadores que han sido protagonistas de esta revolución. Un libro muy bien escrito, con bien ritmo, que he disfrutado desde el principio. Aunque a veces recuerda a los maestros ‘a la vieja usanza’, pues repite una y otra vez los conceptos básicos, así como el papel clave de Mojica, para que el lector no los olvide, en ningún momento se hace pesado. Sin lugar a dudas, un libro muy recomendable.

Te recuerdo que Lluís Montoliu es doctor en biología e investiga en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), Madrid, en albinismo y enfermedades raras usando, desde hace un lustro, las herramientas CRISPR-Cas9. Mantiene la recomendable página web The CRISPR page at CNB, con información actualizada sobre etas herramientas. Además, atesora una enorme labor divulgativa difundiendo el descubrimiento de Mojica y las aplicaciones de las CRISPR. Por cierto, nos habla de su libro en “Todo lo que siempre quisiste saber sobre la edición genética y las herramientas CRISPR”, Naukas, 13 Feb 2019.

El libro nos presenta 17 capítulos, a cada cual más interesante. Tras el índice, el prefacio, “Serendipia de principio a fin” [pp. 13-20], nos recuerda que “el descubrimiento de las herramientas CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats, repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas) de edición genética tiene por supuesto su buena dosis de serendipia”. El propio autor se inició en estas técnicas por pura serendipia gracias “a un joven investigador italiano, Davide Seruggia” que fue su doctorando y las aprendió gracias a Pawel Pelczar, experto en las herramientas TALEN que cambió a las CRISPR porque “son lo menos diez veces mejores”.

“La serendipia también estuvo presente en mi primer encuentro con Francis Mojica”, confiesa el autor, cuyo libro disfruta de un “Prólogo” [pp. 21-27] escrito por el propio Francisco J. Martínez Mojica, fime candidado al Premio Nobel por su descubrimiento de un sistema inmune en procariotas basado en secuencias CRISPR. Francis no se corta a la hora de elogiar a su amigo Lluís, no sin falta de razón: “Para la comunidad CRISPR, es un lujo contar con este generoso paladín de la ciencia y la divulgación, y una dicha para los potenciales lectores el que haya accedido a escribir este libro sobre edición genética”.

El capítulo 1, “Introducción a las CRISPR: un regalo de las bacterias” [pp. 29-53], se inicia con “un repaso de la genética y de cómo funcionan los procesos básicos del flujo de información genética desde el ADN a las proteínas”. Así llegamos “a principios de los años noventa, tras acabar el servicio militar obligatorio, andaba Mojica atareado  con su tesis doctoral en la Universidad de Alicante”. Montoliu nos explica las secuencias CRISPR usando un “fragmento de gel de electroforesis, proporcionado por Francis Mojica, [de] Haloferax“. “Una misma secuencia de 30 letras parecía repetirse varias veces a intervalos regulares. [No] eran todas completamente idénticas, [aunque] sí conservaban un patrón regular. [Entre] 1993 y 1995, Francis intentó encontrar la función oculta de esas repeticiones”.

“La primera vez que se usó la palabra  CRISPR en una publicación científica fue en Jansen y colaboradores, 2002. Francis no fue coautor de ese artículo, pero en el texto los autores mencionaban haber llegado a un acuerdo con él en cuanto al nombre (¡aunque sin mencionar que el nombre se le había ocurrido a Francis!). [El] momento «¡Eureka!»  le llegó a Francis en 2003, cuando cayó en la cuenta de que aquellas bacterias [parecían] inmunes a la infección por esos agentes. Si la bacteria portaba un espaciador con un fragmento del virus, entonces ese virus era incapaz de infectarla. [Pero,] esa alegría y excitación iniciales dieron paso a un calvario para poder publicar los resultados”. Más tarde un “revisor para estas revistas de alto impacto, le pidió perdón, diciéndole: «Lo siento, pero, sinceramente, es que no me lo podía creer»”.

“De la edición de textos a la edición de genes” [pp. 55-75], el capítulo 2, nos recuerda que una serie de experimentos “muy elegantes, que le hubiera encantado hacer a Francis, acabaron por convencer al mundo de que los sistemas CRISPR eran un verdadero sistema inmunitario de las bacterias. [Él] no pudo demostrarlo experimentalmente, pero su hipótesis era correcta. Estaba en lo cierto”. Y llegamos a “Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier [que] publicaron en la revista Science, en el verano de 2012, el primer artículo que proponía el uso de componentes del sistema CRISPR de una bacteria, Streptoccus pyogenes, como herramienta potencial para la edición genética”.  Montoliu nos explica en detalle cómo funciona este sistema con un ejemplo práctico. Por cierto, el libro está decorado de gran número de ilustraciones del propio autor que todo lector agradecerá.

Un punto que nos destaca Montoliu es que las herramientas CRISPR cortan, pero la reparación del corte es bastante azarosa. Sin lugar a dudas este capítulo será disfrutado por todos los lectores, como la historia que nos cuenta en el capítulo 3, “Mi primer encuentro con Francis” [pp. 77-101]. En 2015 nos cuenta el autor que “decidí que todos debíamos conocer a Francis Mojica y su papel pionero y primordial en el descubrimiento de los sistemas CRISPR. Teníamos que enorgullecernos de que las herramientas de edición genética que todo el mundo estaba utilizando tuvieran un origen español, alicantino”. Así vamos conociendo la historia de cómo “le ha cambiado la vida completamente a Mojica, que ha perdido irreversiblemente su anonimato para pasar a ser un personaje famoso, público, del que todo el mundo se enorgullece ahora y al que todo el mundo quiere invitar”.

El capítulo 4, “¿Quién es quién en el mundo CRISPR?” [pp. 103-132], que destaca varias figuras poco conocidas, como Virginijus Siksnys, que ahora acapara premios junto a Doudna y Charpentier, y que está bien posicionado en la carrera por el Nobel. Finaliza el capítulo con la “guerra abierta por la patente CRISPR” entre la UC Berkeley (J. Doudna) y el Instituto BROAD del MIT (F. Zhang). El libro se acabó de escribir en noviembre de 2018, así que nos cuenta la situación hasta ese momento.

“Nunca pensé que diría lo siguiente: hoy en día, mutar un gen del genoma del ratón se ha convertido en una técnica trivial, rutinaria, al alcance de cualquier laboratorio mínimamente equipado con técnicas de biología y embriología molecular”. Lo que nos lleva al capítulo 5, “¿Qué sabemos hoy en día y qué es lo que todavía no controlamos de la edición genética?” [pp. 133-179]. Se presentan y comparan “las cuatro versiones conocidas actualmente de herramientas de edición genética: meganucleasas, ZFN, TALEN y las CRISPR-Cas9”. Me ha gustado la presentación del fiasco de las NgAgo, en cuya solución estuvo involucrado Montoliu; al final, “los autores del artículo original retiraron su publicación un año después, «por la incapacidad de la comunidad científica de replicar nuestros resultados»”.

Conocer los límites de una herramienta es muy importante. “¿Quiere esto decir que la proteína Cas9 no es tan fiable ni precisa como pensábamos? Efectivamente, el sistema CRISPR-Cas9 admite una cierta variabilidad que se explica por su origen biológico. Debe anticiparse a posibles cambios en la secuencia del genoma del virus invasor para poder reconocerlo como extraño a pesar de que ya no tenga la misma secuencia, idéntica, que capturó en una ocasión previa en la que visitó a los antepasados de esa bacteria. [Las] mutaciones no deseadas son un problema importante si pensamos usar las herramientas CRISPR-Cas9 en terapia génica sobre pacientes. […] ¡Vaya fastidio!, pensarás. Estoy de acuerdo contigo. Pero este es el pan de cada día de los experimentos de edición genética “. El autor aprovecha para presentar diferentes técnicas para reducir esta tasa de errores.

Así llegamos al capítulo 6, “Descubriendo la parte oculta de nuestro genoma” [pp. 181-198], donde al autor nos “recuerda las palabras del título de este libro: recorta, pega y colorea. Vamos a hablar ahora de «colorear» el genoma”. Tras presentar su propio trabajo en albinismo y su relación con la epigenética, se habla del proyecto ENCODE y de la “Cas9 muerta (o dCas9, del inglés dead Cas9), [unas] tijeras moleculares que ya no cortan el genoma. [No] cortan, pero marcan una posición del genoma con precisión. [Útil] para despertar genes que estaban inactivos y con ello proponer soluciones terapéuticas innovadoras y potencialmente interesantes”.

“Hacia el tratamiento de las enfermedades congénitas raras, que no son tan raras” [pp. 199-219], el capítulo 7, nos habla de la «condición genética» asociada a las personas con enfermedades de origen genético. “Hay en España unos tres millones de personas afectadas por [alguna] enfermedad rara. Esto representa un 6,5% de la población actual de nuestro país. [Hay] unas 9500 enfermedades comunes, unas 6500 enfermedades raras, unos 500 tipos de malformaciones congénitas y unos 1500 tipos de intoxicaciones y envenenamientos. ¡Así que las enfermedades raras no son tan raras!”

Un punto a destacar de este libro es que Montoliu nos habla de su propia investigación, que solo en los últimos años está relacionada con las herramientas CRISPR-Cas9. Así aprendemos muchas cosas muy interesantes. El capítulo 8, “Los ratones avatar” [pp. 221-238], “una metáfora de la película de ciencia ficción de James Cameron del mismo nombre, Avatar (2009). [Solo] un símil metafórico. [Con] el término «avatar» queremos indicar que para ese gen en concreto hemos aplicado las herramientas más modernas que conocemos, las CRISPR”.

Múltiples aplicaciones presentes y futuras de la edición genética se presentan en los capítulos noveno, “Vacas sin cuernos y ovejas para carne y para lana” [pp. 239-256], décimo, “Póngame por favor este riñón porcino de talla XXL” [pp. 257-269], undécimo, “Este mosquito ya no me va a picar” [pp. 271-287], y duodécimo, “Sobre champiñones, repollos y tomates editados” [pp. 289-302]. Me ha gustado mucho la descripción de la técnica del impulso génico (cap. 11) y cómo altera la herencia mendeliana.

El debate ético y moral decora estos capítulos sobre aplicaciones, destacando el capítulo 13, “¿Curamos al enfermo o al bebé que todavía tiene que nacer?” [pp. 303-332], que termina con el reciente caso del investigador chino de Shenzhen, He Jiankui, en noviembre de 2018. “Este científico chino habría cruzado dos líneas rojas. Un despropósito que no debería haber ocurrido. En primer lugar, permitiendo el desarrollo y el nacimiento de bebés a partir de embriones editados, con el consiguiente riesgo debido a las alteraciones genéticas imprevistas en genes similares y al mosaicismo genético inherente al gen editado. [Y] en segundo lugar, estos embriones humanos eran sanos. [Hay] que destinar esfuerzos al desarrollo de terapias génicas eficaces y seguras para «curar», no para «mejorar» seres humanos, que abre el peligroso camino hacia la eugenesia”.

Así llegamos al necesario capítulo 14, “¿Todo lo que podemos hacer lo debemos hacer?” [pp. 333-352]. “La ciencia necesita que la sociedad le indique las normas de lo que se puede y lo que no se puede hacer, de acuerdo con una moral con la que la misma sociedad ha acordado funcionar y que delimita lo que está bien y lo que está mal”. Me ha gustado que se finalice con una discusión sobre “el movimiento llamado DIY (Do It Yourself!) o ¡Hazlo tú mismo! La facilidad de uso de los sistemas CRISPR-Cas9 [hace] que haya gente que considere que esta tecnología debería estar directamente al alcance de todo el mundo. [Todavía] no está suficientemente regulado el acceso a reactivos de edición genética. [Algunas] de estas personas, llamadas también biohackers, va a hacerse daño tarde o temprano o, lo que es peor, va a acabar haciendo daño a terceros. [Todo] aquel que se dedique a alguna forma de biología sintética debería estar controlado y trabajar con licencia”.

El capítulo 15, “¿Podemos usar las CRISPR, que provienen de las bacterias, para modificar otras bacterias?” [pp. 351-360], nos recuerda que podemos usar estas herramientas para combatir la resistencia de las bacterias a los antibióticos. De hecho, “La imaginación de los investigadores no tiene límites” [pp. 361-382], a la hora de proponer nuevas aplicaciones. Me ha gustado mucho este capítulo que se inicia presentando a SHERLOCK de Zhang, para pasar a DETECTR de Doudna, REPAIR también de Zhang y el soprendente trabajo de Church grabando una película de vídeo (cinco fotogramas de 36×26 píxeles) en el genoma de una bacteria.

El último capítulo, “El futuro de la edición genética” [pp. 383-403], nos habla de la edición de bases de Liu en el BROAD, un trabajo revolucionario. “Las aplicaciones de estos editores de bases serían mucho más precisas y sutiles y podrían representarse como aquellos lápices que tienen una goma de borrar incorporada en un extremo, para borrar una letra y escribir otra en su lugar”. Finaliza el capítulo recordando que hay que seguir realizando investigación básica y seguir explorando los sistemas CRISPR que las bacterias usan para defenderse de los bacteriófagos. Seguro que nos reservan infinidad de sorpresas.

Finaliza el libro con los agradecimientos [pp. 405-406] y la extensa bibliografía [pp. 407-434]. Me apena que la bibliografía no se cite en el texto de forma sistemática, algo que ayudaría mucho a quienes somos aficionados a bucear en la web tras la lectura de un libro que nos ha gustado. Pues este libro me ha gustado mucho y te lo recomiendo de forma encarecida. ¡A qué estás esperando para adentrarte en sus páginas!

Te enlazo estos vídeos grabados por Visora para Encuentros con la ciencia para ir haciendo boca mientras esperas el libro… ¡Qué los disfrutes!



4 Comentarios

  1. Saludos.

    Gracias, muy interesante.

    Soy totalmente lego en esto de la genética. Sin embargo, de algunas lecturas aisladas creo entender que cada célula del cuerpo tiene una copia de todos los genes. Si esto es correcto, y se editan genes en una célula, qué impacto puede tener si quedan otros billones de células sin editar?

    Muchas gracias,

  2. A mí no me importaría que me hubieran editado unos genecillos para hacerme más listo. Parafraseando a Hamlet (I am myself indifferent honest…): soy medianamente inteligente, y sin embargo me voy a morir sin entender tantas cosas de ciencia… Algún día esto lo cubrirá la Seguridad Social como las vacunas

Deja un comentario