Ciencia para todos T04E24: Marcadores epigenéticos del riesgo de COVID entre personas obesas

Por Francisco R. Villatoro, el 16 marzo, 2022. Categoría(s): Ciencia • Medicina • Noticias • Personajes • Podcast Ciencia para Todos (SER) • Recomendación • Science • Virología ✎ 1

Te recomiendo escuchar el episodio T04E24, «Marcadores epigenéticos del riesgo de COVID entre personas obesas», 10 mar 2022 [15:00 min.], del programa de radio “Ciencia para todos”, en el que participo junto a Enrique Viguera (Universidad de Málaga), coordinador de Encuentros con la Ciencia. Esta sección semanal del programa “Hoy por Hoy Málaga” presentado por Esther Luque Doblas (y en ocasiones Isabel Ladrón de Guevara), que se emite todos los jueves (hoy de forma excepcional se emitió un miércoles) en la Cadena SER Málaga (102.4 FM) sobre las 13:30. Enrique y yo hemos intervenido desde nuestras propias casas.

Entrevistamos al doctor Manuel Macias González, del departamento de Endocrinología y Nutrición del IBIMA (Instituto de Investigación Biomédica de Málaga), que es coautor del artículo Andrea G. Izquierdo, Marcos C. Carreira, …, Ana B. Crujeiras, «Adipose tissue and blood leukocytes ACE2 DNA methylation in obesity and after weight loss,» European Journal of Clinical Investigation (28 Sep 2021), doi: https://doi.org/10.1111/eci.13685. Más información divulgativa en «Descubren el mecanismo por el que la obesidad actúa como un importante factor de riesgo de COVID-19 y condiciona su severidad», CIBER ISCIII, 17 feb 2022.

Ir a descargar a iVoox. O escucha «Marcadores epigenéticos del riesgo de COVID entre personas obesas», 10 mar 2022 [15:00 min.] en Play SER.

Esther: Según la Sociedad Española de Obesidad (SEEDO) la obesidad es el principal factor de riesgo en la infección por covid. Mucha gente no lo sabe, pero entre los pacientes graves de covid, que necesitaron intubación, ventilación mecánica o incluso que fallecieron, un 80 % son obesos según las estadísticas clínicas. Francis, Enrique, ¿se sabe por qué la obesidad es un factor de riesgo para la covid?

Francis: Ya en los primeros meses del inicio de la pandemia se identificó la obesidad como factor de riesgo. Pero por desgracia, pocas campañas de concienciación hicieron el suficiente hincapié en que las personas obesas extremaran las medidas de seguridad contra los contagios.

Se han propuesto múltiples causas que relacionan la obesidad y el riesgo de covid grave. Una de ellas es que la obesidad favorece las trombosis y se sabe que los fenómenos protrombóticos son una fuente importante de complicaciones en la covid. Por otro lado, la insuficiencia respiratoria que padecen los pacientes con covid grave está asociada a la respuesta de su propio cuerpo al virus, en concreto, por una alteración de su respuesta inmunitaria que provoca una respuesta hiperinflamatoria (la famosa tormenta de citoquinas). Otra de las posibles causas es que la obesidad favorece los estados proinflamatorios y las alteraciones hormonales, cuyo efecto final puede ser potenciar la inflamación provocada por el coronavirus.

Pero también se han propuesto otras causas. Las causas pueden ser muchas, pero lo que nos gustaría conocer es una causa concreta que se pueda usar como biomarcador en la práctica clínica, que permita cuantificar el grado de riesgo de los pacientes obesos a padecer una covid severa.

Enrique: Hay factores genéticos que pueden estar implicados y en esta línea tenemos buenas noticias desde Málaga. Se ha identificado un posible mecanismo de acción de la obesidad como factor de riesgo de covid. Una investigación realizada por investigadores del Centro de Investigación Biomédica en Red–Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (CIBEROBN), alguno de cuyos miembros están afiliados en el IBIMA y el Hospital Clínico.

Muchos de nuestros oyentes ya sabrán que el coronavirus reconoce a la célula a la que infectará gracias a la proteína espicular que tiene en su envoltura, que entra en contacto con una molécula que se encuentra en la superficie de algunas células humanas, el receptor humano ACE2, como si fuera una llave y una cerradura. Pues como todos los genes, en este caso el gen que tiene las instrucciones para fabricar la cerradura, el receptor ACE2 humano, lleva una región de ADN llamada promotor, a la que se une una proteína llamada factor de transcripción que actúa a modo de semáforo: cuando está unida, se pone verde y se sintetiza el receptor ACE2 humano. Cuando no lo está, en rojo: no hay receptor.

Los investigadores del proyecto CIBEROBN han descubierto que la pérdida de peso reduce la cantidad de proteína ACE2 que producen las células de tejido adiposo. Para ello introduce una serie de marcas llamadas epigenéticas en el ADN del promotor (metilaciones, grupos metilo CH3-, que se acoplan a las citosinas en parejas citosina-guanina del ADN), que apagan el semáforo e impiden que el factor de transcripción se acople al promotor.

Francis: Un gran trabajo investigador del que me gustaría destacar que también se ha descubierto que el mismo mecanismo actúa en los leucocitos (((en concreto, células mononucleares de la sangre periférica, PBMC, como linfocitos y monocitos))), con lo que se pueden usar las marcas epigenéticas como biomarcador no invasivo. Así en lugar de tener que hacer una biopsia del tejido adiposo de una persona obsesa para conocer su riesgo de covid grave, se puede usar una simple muestra de sangre para estimar el riesgo a partir de las marcas epigenéticas en este promotor del receptor ACE2 humano. Se trata de trabajo muy prometedor por sus aplicaciones clínicas.

Esther: Hoy tenemos al teléfono al doctor Manuel Macías González, Del departamento de Endocrinología y Nutrición del IBIMA, Instituto de Investigación Biomédica de Málaga, que es miembro del equipo investigador responsable de este descubrimiento. [Saludos] Doctor Macías, ¿qué le parece la explicación de Enrique y Francis? ¿Hay algún detalle adicional que le gustaría destacar?

Manuel: «Se agradece su capacidad para resumir este tipo de investigaciones que a veces son muy complejas de explicar. Lo más relevante de este estudio es que hemos comprobado que estos receptores ACE2 pueden verse disminuidos cuando las personas obesas adelgazan. Así concluimos que las personas obesas tienen mayor riesgo de covid grave porque tienen mayor expresión de este tipo de receptor. Esto implica disponer de un nuevo mecanismo no invasivo, en sangre, para comprobar que esto es así. Nosotros tenemos acceso a muchos pacientes que adelgazaban, pero no había estudios sobre qué pasaba durante el proceso de adelgazamiento hasta ahora. El resultado nos parece muy relevante y prometedor».

Francis: En el artículo se ha observado que una terapia de reducción de peso mediante ciertas dietas permite reducir el riesgo de padecer covid grave, sin embargo, la cirugía bariátrica no reduce el riesgo incluso hasta 6 meses desde la operación. Manuel, ¿cuál puede ser la causa de la ineficacia de la cirugía?

Manuel: «Por ahora solo se trata de un pequeño avance de un estudio más amplio que pretendemos hacer en el futuro. Aunque hemos colaborado cinco centros de investigación diferentes colaborando en red dentro del CIBEROBN, lo cierto es que debemos ampliar el estudio con más poblaciones. Lo que está claro es que la cirugía bariátrica es un proceso quirúrgico que no tiene un efecto directo sobre la metilación de este gen y sobre todo sobre la inhibición de la expresión de este gen».

«¿Por qué algunas dietas y no otras tienen un mayor efecto? Hemos estudiado diferentes dietas y hemos visto sus efectos, pero ahora estamos trabajando en ver qué las diferencia. Saber si influyen más los alimentos (nutrientes) o el timing (cuándo tomarlos). Parece ser que en el tejido adiposo y en los leucocitos afecta mucho más rápido el alimento intermitente, que puede influir en la metilación más inmediata».

«La cirugía produce un efecto muy rápìdo en la reducción del peso, pero quizás en el tiempo no ayuda a que se mantenga esa reducción del peso. De hecho, hay muchos rebotes en los pacientes de obesidad mórbida que son intervenidos. Para mantener su reducción de peso hay que complementarles con una serie de dietas. Así que volvemos a que el ayuno intermitente y ciertos tipos de alimentos puedan ayudar a la reducción de la metilación y de la expresión del receptor».

Esther: «¿La clave del riesgo de covid en personas obesas es que el virus infecta la grasa y la usa de escondite?»

Manuel: «Así es, el tejido adiposo parece ser un refugio para el coronavirus. Cuando allí hay un aumento de los receptores, el virus que nos infecta por vía respiratoria puede acabar en el tejido graso en un estado latente. Así durante una invasión sus efectos son mucho más peligrosos, sobre todo en los pacientes obesos como mayor grasa o tejido adiposo visceral».

Enrique: Uno de las limitaciones de los estudios clínicos es que es muy difícil demostrar una relación causa-efecto. Manuel, en vuestro estudio los pacientes de control, con peso normal, tenían mayor edad que los pacientes con obesidad y obesidad mórbida. Las marcas epigenéticas dependen de la edad. ¿Cómo habéis descartado que la edad no influya en vuestros resultados?

Manuel: «El mayor factor de riesgo de la invasión y de mortalidad por covid es la edad. Nosotros hemos disminuidos ese riesgo porque no hemos llegado a los límites de edad tan elevados; los rangos de edad de las personas estudiadas están por debajo de los 70 años. Así disminuimos el factor de riesgo de la edad. No sabemos cuál es la edad límite, pero a partir de 65 o 70 años existe una mayor predisposición para el contagio, para que sea muy rápida la invasión de la enfermedad y con ella la mortalidad, como hemos visto durante esta pandemia».

Esther: «El conocimiento de la epigenética abre una nueva vía hacia una medicina más personalizada. Que les permita a los médicos obtener un biomarcador de riesgo con la suficiente anticipación».

Francis: Para algunos oyentes podría ser contrario a la intuición que la obesidad reduzca la producción del receptor humano ACE2 y al mismo tiempo sea un factor de riesgo de covid severa. Manuel, ¿cómo se explica esta aparente contradicción?

Manuel: «No, no, te equivocas Francis, no hay ninguna contradicción. En la obesidad hay una mayor expresión de los receptores ACE2; cuando se reduce el peso se logra que se metile más el gen y que se reduzca la expresión de los receptores. Así se reduce la invasión del virus en el organismo del ser humano».

Esther: «Este avance desde Málaga es importantísimo, pero hay un problema de fondo, la obesidad como problema médico».

Manuel: «Así es, el problema de la obesidad es cada vez más grave y afecta a personas cada vez más jóvenes. Dentro de unos diez años, uno de cada dos malagueños tendrá sobrepeso. Esto es alarmante, sobre todo porque favorece las insuficiencias cardiorrespiratorias, embolias, menos capacidad pulmonar, etc., que están influyendo en que otros causas de enfermedades, como los virus o los tumores, se desarrollen de una forma más grave. La obesidad es una pandemia per se. No existen fármacos todavía, se está trabajando en ello, para poder reducir esa obesidad, pero la mentalización tiene que ser importante; la obesidad va a ser uno de los grandes problemas de la Unión Europea. Estamos trabajando en cómo reducir el peso».

Esther: Agradecemos al doctor Manuel Macías González, del departamento de Endocrinología y Nutrición del IBIMA, Instituto de Investigación Biomédica de Málaga, que nos haya atendido al teléfono. Todos deseamos que esta investigación que relaciona obesidad y riesgo de covid severa acabe pronto en la práctica clínica. [Despedida y cierre]



1 Comentario

  1. Hola Francis, me tomé un tiempo para comentar del caso Otín, para evitar entrar en discuciones que considero estériles, solo me interesa darte mi opinion (espero que no publiques este comentario).
    Y me desdigo, no voy a dar mi opinión, voy a hacer un juicio basandome en las declaraciones de Otín (asumiendo que son verdades).
    Este señor declaró en una entrevista:
    A) que las imagenes fueron manipuladas.
    B) que la manipulación la llevó a cabo alguien que ya no está en el equipo (no da un nombre).
    C) que las personas que denuncian el hecho, lo hacen obedeciendo a intereses obscuros.
    No me quedó claro si él se enteró de la manipulación antes de la presentación de los papers, o se enteró con la denuncia.
    El juicio:
    Hubo manipulacion, ergo hubo fraude.
    El conoce la identidad del autor del fraude y no da el nombre, podriamos hablar de encubrimiento, pero cuando todas las evidencias apuntan a ti, encubrir equivale a aceptar la culpa.
    Hablar de una mala intención de los que denuncian un hecho real…
    Queda pendiente el dato de en que momento él tomó conciencia de la manipulación, este dato permitiría diferenciar entre absoluta responsabilidad, o una enorme dosis de tontera, ya que encubrir a alguien que cuando te cae la culpa, se desentiende del asunto, solo puede ser calificado asi.
    En conclusión Francis, tu primera opinión estubo totalmente justificada, que este señor te haya pedido que publicaras una retractación, es muestra, o bien de una desfachates enorme, o de una desubicación total.

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