El proyecto mil genomas

Dibujo20151001 Population sampling - global reference human genetic variation - nature15393-f1

Se publican en Nature los resultados del Proyecto Mil Genomas (1000 Genomes Project,  1KGP), la continuación natural del Proyecto Genoma Humano (Human Genome Project, HGP). Un esfuerzo colosal que han permitido las nuevas técnicas de secuenciación de ADN de alto rendimiento. La variación genética natural en los humanos es clave para descubrir la variación genética asociada a enfermedades y para ayudar a desarrollar tratamientos efectivos. El 1KGP ha secuenciado a 2504 personas de 5 continentes y 26 poblaciones distintas, desde chinos inmigrantes en Denver, Colorado, hasta miembros de la tribu Luhya en Kenia. Más aún, ya está en marcha un proyecto UK10K que secuenciará el genoma de unos diez mil británicos.

Hace 25 años nació el HGP (octubre de 1990) y con él toda una revolución en biomedicina. Proyectos como 1KGP (que nació en 2008) y UK10K (que nació en 2010) nos llevan hacia la medicina personalizada basada en el genoma individual. Pero todavía queda mucho trabajo por hacer. Tenemos muchos datos (el problema del big data), pero digerirlos para extraer información relevante puede costar décadas de intenso trabajo. El uso más directo de estos proyectos son los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) que comparan los genomas de grandes cohortes de personas para identificar las variantes asociadas con ciertas enfermedades, síndromes o rasgos fenotípicos. Muchas de las variantes genómicas encontradas por el 1KGP son sesgos en los estudios GWAS, muchos de los cuales tendrán que ser interpretados de nuevo.

Sin lugar a dudas los resultados del Consorcio 1KGP publicados en dos artículos en Nature serán el germen de muchos estudios futuros que tendrán repercusiones en nuestra salud. Más información divulgativa general: Editorial, «Variety of life,» Nature 526: 5–6 (01 Oct 2015) doi: 10.1038/526005b; Eric D. Green, James D. Watson, Francis S. Collins, «Human Genome Project: Twenty-five years of big biology,» Nature 526: 29–31 (01 Oct 2015) doi: 10.1038/526029a; Ewan Birney, Nicole Soranzo, «Human genomics: The end of the start for population sequencing,» Nature 526: 52–53 (01 Oct 2015) doi: 10.1038/526052a;

Los dos artículos del proyecto 1KGP son The 1000 Genomes Project Consortium, «A global reference for human genetic variation,» Nature 526: 68–74 (01 Oct 2015) doi: 10.1038/nature15393; Peter H. Sudmant et al., «An integrated map of structural variation in 2,504 human genomes,» Nature 526: 75–81 (01 Oct 2015) doi: 10.1038/nature15394.

En español recomiendo «Un estudio a gran escala secuencia el genoma de 2.504 personas de todo el mundo,» Agencia SINC, 01 Oct 2015; E. Armora, «El proyecto 1000 Genomas concluye el primer inventario de la variedad genética humana,» Ciencia, ABC, 01 Oct 2015.

Dibujo20151001 Population structure and demography - global reference for human genetic variation - nature15393-f2

El primer artículo en Nature del Consorcio 1KGP ha estudiado las variaciones genéticas simples que afectan a secuencias cortas (de hasta 500 bases). Se han encontrado más de 88 millones de variantes: 84,7 millones de polimorfismos de un único nucleótido (SNP), 3,6 millones de inserciones/deleciones (indeles) cortas y 60.000 variantes estructurales (SVs). Un genoma típico difiere del genoma humano de referencia en entre 4,1 millones y 5,0 millones de sitios. Más del 99,9% de estas variantes son SNPs e indeles cortos, sin embargo, un genoma típico contiene entre 2100 y 2500 SVs que afectan a unos 20 millones de bases de la secuencia. Estas SVs son lo más interesante del nuevo artículo y comprenden: ~1000 deleciones grandes, ~160 variaciones en el número de copias, ~915 inserciones Alu, ~128 inserciones de retrotransposones L1, ~51 inserciones de transposones SVA, ~4 numts (copias en el genoma nuclear de secuencias de genoma mitocondrial) y ~ 10 inversiones (secuencias cambiadas de sentido).

El proyecto 1KGP ha estudiado las relaciones filogenéticas entre las variaciones genéticas encontradas. Los diferentes haplotipos muestran la importancia de la demografía y de la historia de las migraciones de nuestras poblaciones ancestrales. Todos los seres humanos comparten un ancestro común de hace entre 150.000 y 200.000 años. Además, las poblaciones europeas, asiáticas y americanas comparten cuellos de botella genómicos que datan de hace entre 15.000 y 20.000 años, que están ausentes en las poblaciones africanas. La ascendencia común de todos los seres humanos hace que sólo unas 762.000 variantes sean raras (tienen una frecuencia < 0,5%) a nivel global, aunque sean mucho más comunes (frecuencia > 5%) en al menos una población. Estas variantes permiten diferenciar las poblaciones genéticamente o geográficamente distintas dentro de su grupo continental (FIN en Europa, LWK en África, PEL en América, etc., ver ampliado el mapa que abre esta entrada).

Los interesados en más detalles (como la imputación en los estudios GWAS) pueden consultar el artículo, que es de acceso abierto (10.1038/nature15393). Una discusión más técnica nos llevaría lejos, dado lo parco de mis conocimientos sobre genómica comparada.

Dibujo20151001 Population genetic properties of SVs - global reference for human genetic variation - nature15393-f2

El segundo artículo en Nature explora los cambios más complejos que afectan a grandes porciones de los cromosomas (secuencias con al menos 500 bases). Se han observado 68.818 variantes estructurales (SVs), que pueden tener hasta 500.000 bases de longitud (aunque la mayoría son menores de 1.000 bases). En concreto 42.279 supresiones bialélicas, 6.025 duplicaciones bialélicas, 2.929 mCNVs (variaciones en el número de copias multialélicas), 786 inversiones, 168 inserciones mitocondriales nucleares (numts) y 16.631 inserciones de elementos móviles (Meis), tanto elementos L1 como SVA (SINE-R, VNTR y Alu). Este análisis del proyecto 1KGP nos ofrece muchísimos más detalles que todos los estudios anteriores gracias a las mejoras en las técnicas de secuenciación del genoma en la última década. Las diferencias entre las SVs en un genoma humano y el genoma humano de referencia oscilan entre ~98% de las supresiones bialélicas y ~94% para las duplicaciones bialélicas. Los SVs descubiertos son nuevos en al menos un 60% con respecto a las bases de datos de variantes genómicas previas al 1KGP.

El trabajo muestra que las variantes estructurales son abundantes en los genomas humanos y surgen de una serie de procesos evolutivos que son más complejos de lo que se pensaba. El gran número de nuevos SVs con una longitud menor 1.000 bases puede tener un gran impacto en los estudios GWAS, lo que requerirá futuros estudios. Por supuesto, gran número de las consecuencias del nuevo trabajo serán exploradas por futuros estudios. Los interesados en más detalles pueden consultar el artículo, que es de acceso abierto (10.1038/nature15394).

Dibujo20151001 Phase 3 integrated SV callset - integrated map structural variation human genomes - nature15394_F1

En resumen, los resultados del proyecto 1KGP prometen ser el punto de partida de muchos otros estudios. En unas décadas habrá millones de genomas humanos secuenciados. La cuestión clave es para qué y dicha cuestión empezará a ser resuelta con los futuros análisis de los resultados de los proyectos 1KGP y UK10K.



5 Comentarios

  1. » Estas variantes permiten diferenciar las poblaciones genéticamente o geográficamente distintas dentro de su grupo continental (FIN en Europa, LWK en África, PEL en América, etc., ver ampliado el mapa que abre esta entrada).»

    Estaríamos entonces hablando del espinoso tema de las razas humanas que tantos escritos ha suscitado. La coincidencia de estas variantes genéticas se corresponde con zonas geográficas como es normal en la evolución de las especies. Me encantaría saber que opinión suscita este temas en un foro como Naukas.

  2. El genoma humano es uno de los «objetos» más increíbles y fascinantes del Universo. En él se halla codificada la información necesaria para «fabricar» un ser humano. Es absolutamente increíble lo que la evolución ha llegado a conseguir modificando un programa de 4 letras durante casi 4000 millones de años: seres conscientes capaces de entender las leyes fundamentales de la naturaleza y utilizarlas en su beneficio. Este hecho es tan increíble que la mayoría de los seres humanos siguen creyendo que una «inteligencia» superior nos ha creado. La realidad que nos presenta la ciencia es mucho más bella y fascinante que cualquier invención sobre entes sobrenaturales que podamos imaginarnos, descubrir y entender esa realidad es la tarea más importante y trascendente a la que puede aspirar un ser humano. La ciencia nos ha permitido llegar muy lejos, mucho más de lo que podríamos imaginar y en las próximas décadas lograremos seguramente resolver los principales enigmas pendientes, desde identificar la compleja relación entre genes y sus fenotipos hasta identificar la naturaleza de la materia y energía oscura, del espacio-tiempo y del origen del Universo. ¿ A que no está mal para unos homínidos de cerebro grande ?

    1. Recuerda que el fin ultimo de la ciencia (considerada por la mayoría como una de las actividades humanas superiores, pero por encima de………., y por debajo de…………., es la búsqueda de la verdad. Esta verdad implica aceptar lo que ahora nos desconcierta, no ocultando su existencia.

      «Hay más cosas entre el cielo y la tierra, Horacio, que las que sospecha tu filosofía.»
      William Shakespeare

  3. La diversidad genética es un producto de la evolución y es un hecho innegable. Deberíamos empezar a asumirla, entenderla y respetarla. Por cierto, hay un interesante debate sobre si la evolución continua en nuestras modernas civilizaciones. De los 2 ingredientes fundamentales, diversidad genética y selección natural, el primero está aumentando mientras que el segundo está disminuyendo, gracias a la ciencia, la tecnología y el avance socio-económico ya no solo los más adaptados sobreviven y se reproducen y el entorno ha cambiado de forma radical en apenas unos siglos. Aunque parezca increíble hay indicios que muestran que el tamaño del cerebro está disminuyendo ¿tendrá tele5 y «Sálvame» algo que ver :D?
    Por otro lado la altura está también cambiando, los asiáticos se están haciendo más altos mientras que los nórdicos se hacen más bajos… Estudiar y entender estas cuestiones puede ser de vital importancia para la humanidad sobre todo si tenemos en cuenta cuestiones como la rápida degradación de la calidad del esperma y otras tendencias potencialmente peligrosas…

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Por Francisco R. Villatoro
Publicado el ⌚ 1 octubre, 2015
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