Premio Nobel de Medicina 2016: Yoshinori Ohsumi por la genética de la macroautofagia

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Pasar hambre o morir, esa es la cuestión. Cuando escasea el alimento, las células activan un mecanismo de autodestrucción selectiva, la autofagia, que les permite sobrevivir gracias a algo parecido al autocanibalismo. El térmimo autofagia fue acuñado en 1963 y comprende tres procesos microautofagia, macroautofagia y autofagia mediada por chaperonas. El japonés Yoshinori Ohsumi (n. 1945) ha sido galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2016 por desvelar los mecanismos genéticos y moleculares de la macroautofagia. Ohsumi creó un laboratorio en 1988 en la Universidad de Tokio para estudiar el inicio y evolución de este proceso en las levaduras. Junto a su equipo desveló los genes que regulan la autofagia en artículos publicados entre 1992 y el año 2000.

En levaduras se secuestran proteínas y orgánulos dañados dentro de vacuolas de doble membrana, que tras contactar y fusionarse con los lisosomas, son degradados por unas enzimas (proteasas lisosomales descubiertas en 1978) y eliminados de la célula por exocitosis. En humanos el papel de las vacuolas lo realizan los autofagosomas, pero el proceso es muy similar. Ohsumi y su equipo descubrieron 15 genes que activan y regulan la autofagia, los llamados genes ATG o relacionados con la autofagia; recuerda que cada gen está asociado a una proteína. Hay muchas proteínas Atg, como Atg6 o Atg8, y muchas forman complejos como Atg12-Atg10 y Atg12-Atg5.

El vídeo del anuncio oficial del Premio Nobel lo puedes disfrutar en Prize Announcement. La nota de prensa (en varios idiomas) la puedes leer en Press Release. Información más avanzada sobre los mecanismos de regulación de la autofagia desvelados por Ohsumi los tienes en Advanced Information [PDF]. Sobre la historia de la autofagia recomiendo leer al propio Yoshinori Ohsumi, “Historical landmarks of autophagy research,” Cell Research 24: 09–23 (2014), doi: 10.1038/cr.2013.169; y también a Caitlin Sedwick, “Yoshinori Ohsumi: Autophagy from beginning to end,” Journal of Cell Biology 197: 164–165 (2012), doi: 10.1083/jcb.1972pi.

[PS] Otros investigadores han contribuido a nuestro conocimiento sobre la autofagia, destacando el grupo de Daniel J. Klionsky. Recomiendo sus artículos “Autophagy: from phenomenology to molecular understanding in less than a decade,” Nature Reviews Molecular Cell Biology 8: 931-937 (2007), doi: 10.1038/nrm2245, y Zhifen Yang, Daniel J. Klionsky, “Eaten alive: a history of macroautophagy,” Nature Cell Biology 12: 814–822 (2010), doi: 10.1038/ncb0910-814, donde queda plasmada la prioridad de Ohsumi.

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Los mecanismos de proteólisis (degración de proteínas) dependientes de la ubiquitina ya recibieron el Premio Nobel de Química en 2004 (Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose). Estos mecanismos descubiertos en las décadas de 1960 y 1970 no explican la degradación de complejos proteicos y de orgánulos completos. Christian de Duve descubrió los lisosomas en 1955 y acuñó el término autofagia en 1963. Recibió el Premio Nobel de Medicina en 1974 junto a Albert Claude y George Palade. Sin embargo, la autofagia ocultaba muchos misterios sin resolver.

Ohsumi y sus colegas desvelaron los mecanismos que explican la autofagia usando células de levadura. En periodos de escasez de alimento, las vacuolas se acumulan y la autofagia se intensifica, ya que los productos se pueden usar como fuente de energía molecular y para fabricar nuevas proteínas. El proceso es suficiente para que se pueda observar usando microscopios ópticos, lo que posibilitó la búsqueda de los genes involucrados.

Ohsumi usó un método de prueba y error. Provocó mutaciones aleatorias en muchos genes de las levaduras e identificó las mutaciones que provocaban que la autofagia no ocurriera (al menos en la cantidad suficiente como para poder ser observada al microscopio). Gracias a esta técnica tan primitiva logró en 1993 identificar 15 genes (o proteínas) que regulan la autofagia en levaduras. Estos genes y mecanismos de regulación en levaduras están muy bien conservados en todas las células eucariotas, incluidas las humanas.

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La diferencia entre las levaduras y los mamíferos, como los humanos, es que en lugar de vacuolas nuestras células poseen autofagosomas, que son más eficaces, pero tienen una vida más corta. Los autofagosomas son transitorios y tras entre 10 y 20 minutos se fusionan con los lisosomas y desaparecen. Estudiar su morfología era muy difícil, y no digamos estudiar su bioquímica y genética. A principios de los 1990 la autofagia era todo un misterio. No se sabía cómo se iniciaba, cómo se formaban los autofagosomas, cómo se regulaba o incluso si tenía algún papel en alguna patología humana. Hoy sabemos que está relacionada con muchas enfermedades como el Parkinson, la diabetes tipo 2, ciertos tipos de cáncer y otras patologías asociadas a la vejez.

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Ohsumi estudió la autofagia en la levadura de la cerveza (Saccharomyces cerevisae) en su laboratorio de la Universidad de Tokio. Lo primero que hizo fue demostrar en 1992 que la autofagia también existía en esta levadura, haciendo visible al microscopio óptico la acumulación de vacuolas. Con el fenotipo que caracteriza la autofagia, decidió estudiar su genotipo usando mutantes. En 1993 identificó el primer gen relacionado con la autofagia (APG1). No sería el único. El mismo año publicó en FEBS Letters el descubrimiento de otros 15 genes esenciales para la activación de la autofagia en células eucariotas, a los que llamó APG1, APG2, …, hasta APG15 (desde 2003 se usa la nomenclatura ATG para denominar los genes relacionados con la autofagia).

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Entre el año 1995 y el año 2000, Ohsumi y su equipo descubrieron gran número de genes ATG y lograron desvelar las funciones bioquímicas de muchos de ellos. Por ejemplo, ATG1 codifica la proteína Atg1, una serina/treonina quinasa, que forma un complejo proteico con la proteína Atg13 codificada por el gen ATG13; más aún, este complejo está regulado por una quinasa TOR (diana de la rapamicina). En condiciones de escasez de alimento se inactiva la quinasa TOR y se produce una desfosforilación de Atg13 que permite la formación del complejo Atg13-Atg1 y la activación del primer paso de una cascada regulatoria que conduce a la formación del autofagosoma y al inicio de la autofagia.

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La formación del autofagosoma requiere la proteína de membrana Atg9 y el complejo PI3K (fosfoinositol 3-quinasa), iniciando una cascada que involucra a las proteínas Vps34, Vps15, Atg6 y Atg14. Hoy en día estos mecanismos se conocen con bastante detalle, aunque me llevaría demasido lejos presentarlos aquí. Ohsumi y sus colegas también fueron los primeros en identificar los genes homólogos en mamíferos (ratones) a los genes ATG de la levadura. Sus modelos en ratones knockout permitieron desvelar que la autofagia está bastante bien conservada entre todas las células eucariotas.

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Los descubrimientos de Ohsumi en la década de los 1990 se centraron en la macroautofagia. Desde 1998 se han realizado estudios similares en la microautofagia y en la autofagia mediada por chaperonas. Hoy en día es un campo de investigación muy activo, aunque no tanto como la apoptosis.

Finalmente me gustaría recordar que los artículos de Ohsumi galardonados con el Nobel también están firmados por otros miembros de su laboratorio, destacando Miki Tsukada y Takeshi Noda, entre los pioneros. Dado el sistema jerárquico de la ciencia en Japón, quizás su papel ha sido más importante de lo que el Comité Nobel ha considerado.

6 Comentarios

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danieldaniel

Creo que hay que señalar una cosa, y es que aunque el encabezamiento del artículo se refiere a situaciones de estrés, “pasar hambre o morir, esa es la cuestión”, en realidad como se indica luego, la autofagia ocurre de forma normal en las células como medio de reciclar proteínas y orgánulos viejos o dañados. Sin ese sitema de mantenimiento celular la vida no podría continuar.
Muy merecido el premio y una vez más la célula es más complicada de lo que podíamos imaginar. Es un milagro estar vivo.

Pedro Mascarós

Dos erratilla tonta:
“las permite sobrevivir” debería ser “les permite sobrevivir”, las células son complemento indirecto de “permitir”.

Marina GandarillasMarina Gandarillas

Dar las gracias al profesor Francis y destacar que considero su divulgación dedicado al reciente Nobel de Medicina, a miles de años luz de lo que he podido informarme por la red en días atrás.
Sus lectores podemos esperanzarnos con las aplicaciones que en un futuro podrían derivarse como efectos colaterales o anexos a tal paso de gigante en el conocimiento del procedimiento así como la identificación de los genes implicados para aplicaciones que van desde la autofagia en células tumorales e implicadas en el cáncer hasta otras funciones para digerir el colesterol acumulado en las paredes arteriales y causa de tantos accidentes circulatorios y muertes precipitadas.
Una vez mas dar un gracias a la Ciencia en el nuevo galardonado, Yoshinori Ohsumi.

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