En el año 2020 se publicó el primer modelo de «la arquitectura molecular del coronavirus SARS-CoV-2» (LCMF, 27 sep 2020). Dicho modelo mostraba la distribución de la proteína S (espícula), pero carecía de muchos detalles, como la distribución de las proteínas M (membrana) y E (envolvente). Se acaba de publicar en la revista Structure (del grupo Cell) el modelo más detallado hasta ahora de este betacoronavirus; lo más curioso es que la proteína M es más abundante de lo que se pensaba, formando agregados lineales bien separados y un recubrimiento mullido en el interior; además, la proteína E es muy infrecuente. Ya se sabía que la forma del virus es más parecida a un elipsoide que a una esfera; pero el nuevo modelo muestra que esta forma es dinámica porque hay cierto hueco entre el ARN compactado por la proteína N (nucleocápside) y la membrana; así la forma fluctúa entre formas elipsoidales y esferoidales en escalas de microsegundos. Sin lugar a dudas, otro gran paso para entender la arquitectura molecular de los sarbecoronavirus, que podría tener aplicaciones clínicas.
La criomicroscopia electrónica (cryoEM) no permite resolver la distribución de las proteínas M y E en la membrana del coronavirus. Para ello hay que usar modelos computacionales (basados en imágenes por cryoEM de cada proteína por separado) y simulaciones de dinámica molecular (para tener en cuenta los grados de libertad asociados a la estructura). Ya se sabía que la envoltura tiene forma elipsoidal, con sus tres diámetros entre 53 y 77 nm, 77 y 95 nm, y 85 y 109 nm; también se sabía que el número de espículas es de 26 ± 15 trímeros de la proteína S (en la figura de color amarillo). Pero la distribución de los dímeros de proteína M y de pentámeros de proteína E era desconocida (pues no es fácil de observar en las imágenes cryoEM de todo el virión). El nuevo artículo nos muestra que el homodímero de proteína M comparte características estructurales con los dímeros de proteína ORF3a. Además, forma patrones en la membrana (bicapa lipídica de color azul en la figura) que se asemejan a filamentos separados (de color blanco en la figura), sin contacto entre filamentos adyacentes. Además, se observa que hay muy pocos pentámeros de proteína E (en rojo en la figura). En números se estiman 2 pentámeros E, 25 trímeros S y 1003 dímeros M; esta proporción se ha determinado como la más estable en las simulaciones, aunque la estabilidad se mantiene incluso con grandes cambios (por ejemplo, 3 pentámeros E, 71 trímeros S y 1080 dímeros M).
La forma exterior del SARS-CoV-2 es bastante diferente a lo que nos habíamos imaginado a través de reconstrucciones artísticas anteriores. El nuevo artículo incluye múltiples vídeos que muestran la dinámica del virión del coronavirus en escalas de tiempo de hasta cuatro microsegundos (recomiendo que se les eche una ojeada). El artículo es Weria Pezeshkian, Fabian Grünewald, …, Dmitry Korkin, «Molecular architecture and dynamics of SARS-CoV-2 envelope by integrative modeling,» Structure (03 Mar 2023), doi: https://doi.org/10.1016/j.str.2023.02.006. Recomiendo mi pieza «La arquitectura molecular del coronavirus SARS-CoV-2», LCMF, 27 sep 2020.
Esta figura muestra los tamaños típicos de un virión del coronavirus (81 × 98 × 103), con las espículas sobresaliendo de la membrana unos 25 nm. Según las imágenes de la cryoEM, la forma promedio del virión es elipsoidal, aunque las simulaciones dinámicas muestran una gran variabilidad en la forma (desde estructuras más esféricas a estructuras elipsoidales muy alargadas). Estos cambios de forma no afectan al área superficial del virión y al volumen interior, que se mantiene casi constantes (con variaciones del orden del 0.6 % y del 1.3 %, respectivamente) .
Esta figura muestra la forma tridimensional según la cryoEM del trímero de proteína S, el dímero de proteína M y el pentámero de proteína E. Lo más interesante del nuevo artículo son las simulaciones de dinámica molecular durante unos 13 μs que muestran que una distribución uniforme de dímeros M en la membrana acaba conduciendo a la formación de agregados; el endodominio de estos dímeros (la parte de esta proteína transmembrana que se encuentra en la parte interior de la membrana) forma agregados bastante compactos (con pocos huecos), a diferencia de su ectodominio (la parte de la proteína transmembrana en la parte exterior de la membrana) que forma agregados lineales. Me resulta sorprendente que un dímero M con una forma bastante cilíndrica, se comporte como se esperaría para un troncocono. Gran parte del nuevo artículo se dedica a discutir una hipótesis sobre el proceso de formación de patrones en la membrana del coronavirus; no creo que sea definitiva, pero recomiendo a los lectores interesados a profundizar en los detalles.
La aplicación práctica más directa de la arquitectura estructural de los complejos formados por proteínas transmembrana (S, M y E) del coronavirus es el diseño de nuevos antivirales. Como la novedad del nuevo artículo son los agregados de dímeros M, se puede concebir el desarrollo de antivirales que dificulten la agregación de estos dímeros y con ello la formación de la envoltura del virus. Otra aplicación directa es servir de inspiración para el desarrollo de nanopartículas pseudovirales para nuevas vacunas; si bien las vacunas actuales basadas en ARN mensajero modificado son muy eficaces, se sigue investigando en nuevos enfoques que podrían ser útiles para futuras epidemias por zoonosis de sarbecovirus y betacoronavirus. Pero, por supuesto, todos sabéis que me encanta la bioquímica estructural y este tipo de artículos (aunque basados en modelos computacionales) siempre llaman mi atención (tengan o no tengan futuras aplicaciones prácticas).
Enhorabuena por el artículo. Me gustaría saber si has divulgado o investigado algo sobre la nsp1 de divho virus. Una proteína que , según Gaillard dice que es bastante sencilla , según él mantiene interesantes propiedades, y , según el, bloquea lamproducción interna de la célula huésped….cosa que me sorprende porque pensaba que es una proteína estructural sin más, sin demasiada importancia. No se si lo encuentras interesante.Según este frances el gen ORF1a se encuentra en todos los coronavirus y está en todos ellos. Reitero felicitaciones por la divulgación que haces en tu «mula».
Juan Carlos, la proteína NSP1 no es una «proteína estructural sin más» porque no es una proteína estructural (como su nombre indica NSP1 = Non-Structural Protein 1). El número 1 indica que su gen es el primero que se transcribe (el más cercano al extremo 5′ del ADN vírico).
Se publicó en noviembre de 2020 en Nature Structural & Molecular Biology (https://www.nature.com/articles/s41594-020-0511-8) que esta proteína se une al ribosoma (a la subunidad 40S) con lo que interfiere con la traducción de proteínas en el ribosoma; se cree que con este mecanismo el coronavirus secuestra la maquinaria de traducción de proteínas para que se dedique a replicar su propio ADN; además, así el SARS-CoV-2 evade la respuesta inmunitaria humana, al impedir la producción de proteínas humanas de defensa. La proteína NSP1 se une a la subunidad 40S y actúa como unas tijeras que cortan el ARN mensajero humano ligado al ribosoma (que así no puede ser traducido); más detalles del mecanismo en Nucleic Acids Research (https://doi.org/10.1093/nar/gkad627).
La proteína NSP1 muta poco, porque los coronavirus mutan poco, pero en las variantes tipo Omicron se han observado mutaciones en dicha proteína; se han interpretado como una de las razones de que sea más contagioso (por ejemplo, este artículo en Virus Research https://doi.org/10.1016/j.virusres.2022.199016). Muchas proteínas del coronavirus están asociadas a la evasión del sistema inmunitario, siendo las más relevantes NSP13, NSP14, NSP16 y NSP12, mucho más que NSP1 (no sé por qué Gaillard destaca NSP1). Más información en Nature Reviews Microbiology (https://www.nature.com/articles/s41579-022-00839-1).
Todos los coronavirus tienen un genoma muy largo (para ser virus). Tiene razón Gaillard cuando dice que todos los coronavirus (y muchos otros) tienen un genoma que se inicia con una gran poliproteína ORF1ab que presenta un desplazamiento de marco de lectura durante la traducción (ORF significa «marco abierto de lectura»); así en la mayoría de las ocasiones se traducen dos poliproteínas ORF1a (que se escinde en las proteínas Nsp1, Nsp2, …, Nsp10) y ORF1b (Nsp12, …, Nsp15), y solo en pocas ocasiones se traduce ORF1a’ (que condifica Nsp1, Nsp2, … Nsp10, Nsp11). Tienes más información del genoma del SARS-CoV-2 en https://francis.naukas.com/2020/01/25/el-genoma-del-coronavirus-chino-2019-ncov/ y del mecanismo de desplazamiento de marco de lectura en https://francis.naukas.com/2021/05/17/el-mecanismo-estructural-para-el-desplazamiento-ribosomico-del-marco-de-lectura-en-la-traduccion-del-genoma-del-sars-cov-2/). Por cierto, por convenio, el gen que codifica NPS1 se llama Nsp1, aunque se obtenga dicha proteínas tras la escisión de ORF1a (o ORF1a’).
En este blog me he interesado por la bioquímica estructural del coronavirus (https://francis.naukas.com/tag/coronavirus-2019-ncov/), más que por otros aspectos. Sobre las proteínas te recomiendo la infografía https://www.nytimes.com/interactive/2020/04/03/science/coronavirus-genome-bad-news-wrapped-in-protein.html y sobre la interferencia de las proteínas del coronavirus sobre las células infectadas https://www.nytimes.com/interactive/2020/03/11/science/how-coronavirus-hijacks-your-cells.html. Espero haberte aclarado algo y ayudado a profundizar en este tema apasionante.
Excelente esta divulgación. Mis mas sinceras felicitaciones.
Hola Dr Villatoro, perdona la tardanza.
Voy por partes…
El doi que refieres de tu artículo lo habré copiado mal. https://doi.org/10.1016/j.str.2023.02.006.
Me es imposible acudir a la fuente.
Lo de la nsp1 intento responderte.
SARS Coronavirus nsp1 Protein Induces Template-
Dependent Endonucleolytic Cleavage of mRNAs: Viral
mRNAs Are Resistant to nsp1-Induced RNA Cleavage
Cheng Huang1, Kumari G. Lokugamage1, Janet M. Rozovics2, Krishna Narayanan1, Bert L. Semler2, Shinji
Makino1*
1 Department of Microbiology and Immunology, The University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas, United States of America, 2 Department of Microbiology and
Molecular Genetics, School of Medicine, University of California, Irvine, California, United States of America
Para empezar, admiro mucho tu labor divulgativa.
Lo poco que se de esa nsp1 es que , podría intervenir en los mecanismos de escape del sistema inumne.No soy virólogo.En realidad es un amigo inmunólogo fracés quien me pasó 120 artículos del citado miasma. Puedo perfectamente haber sacado conclusiones erróneas.
Un saludo.