El genoma del coronavirus chino 2019-nCov (ahora SARS-CoV-2)

Por Francisco R. Villatoro, el 25 enero, 2020. Categoría(s): Ciencia • Medicina • Noticias • Science • Virología ✎ 11

Los coronavirus de murciélagos pueden llegar a los humanos (que los consumen en su mesa) provocando síndromes respiratorios agudos. El caso más famoso es la epidemia de SARS en 2002, causada por el coronavirus SARSr-CoV. El 12 de diciembre de 2019 apareció un brote epidémico en pacientes de Wuhan (China) asociado a un nuevo coronavirus llamado 2019-nCov. Su genoma completo (extraído de cinco pacientes) muestra que su secuencia comparte un 79.5% con la del virus a SARSr-CoV y un 96% con el genoma de consenso de los coronavirus de murciélagos.

Quizás hayas leído que se trata de un virus de serpientes. La razón es que el primer análisis del genoma de 2019-nCoV parecía indicar que estaba más relacionado con coronavirus de serpientes que de murciélagos. Sin embargo, dicho análisis usó una secuenciación rápida con muchos errores; conforme se han secuenciado con mayor calidad nuevas muestras se ha confirmado que se trata de una mutación de un coronavirus de murciélagos de la especie SARSr-CoV.

Lo más relevante del genoma secuenciado es que la proteína de membrana S, que dota a los coronavirus de su característica corona, de 2019-nCoV es muy similar a la de SARS-CoV, lo que sugiere que se acopla a la membrana de la célula huésped por un mecanismo muy similar, la enzima convertidora de angiotensina II (ACE2). Una gran noticia desde un punto de vista biomédico porque así se facilita el desarrollo de vacunas y futuros tratamientos contra este nuevo coronavirus.

El genoma de 2019-nCov ya se encuentra en GenBank: «Wuhan seafood market pneumonia virus isolate Wuhan-Hu-1, complete genome,» GenBank MN908947, 23 Jan 2020. El artículo que lo analiza es Peng Zhou, Xing-Lou Yang, …, Zheng-Li Shi, «Discovery of a novel coronavirus associated with the recent pneumonia outbreak in humans and its potential bat origin,» bioRxiv 2020.01.22.914952 (23 Jan 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.01.22.914952. La primera secuenciación (que relaciona 2019-nCoV con serpientes) se ha publicado en Wei Ji, Wei Wang, …, Xingguang Li, «Homologous recombination within the spike glycoprotein of the newly identified coronavirus may boost cross‐species transmission from snake to human,» Journal of Medical Virology (22 Jan 2020), doi: https://doi.org/10.1002/jmv.25682; más información en Guangxiang (George) Luo, Shou‐Jiang Gao, «Global Health Concern Stirred by Emerging Viral Infections,» Journal of Medical Virology (22 Jan 2020), doi: https://doi.org/10.1002/jmv.25683.

Los primeros estudios clínicos sobre la infección por 2019-nCoV se han publicado en The Lancet (Chaolin Huang, Yeming Wang, …, Bin Cao, «Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China,» The Lancet (24 Jan 2020), doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5), y Jasper Fuk-Woo Chan, Shuofeng Yuan, …, Kwok-Yung Yuen, “A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster,” The Lancet (24 Jan 2020), doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30154-9. Prefiero no comentar en detalle dichos artículos en este pieza dado que mi conocimiento en medicina clínica es muy parco; el primero presenta resultados clínicos aún provisionales que muestran más incertidumbres que certezas, y el segundo aporta las primeras pruebas de transmisión del virus entre humanos.

Finalmente, recomiendo de forma encarecida el seguimiento de la epidemia en tiempo real realizado por el microbiólogo Ignacio López-Goñi, «Sigue a tiempo real la epidemia de coronavirus: El nuevo coronavirus chino 2019-nCov», microBIO, 21 ene 2020.

[PS 03 feb 2020] El artículo con el genoma ha sido aceptado en Nature, aunque con un cambio de título, en concreto, Peng Zhou, Xing-Lou Yang, …, Zheng-Li Shi, «A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin,» Nature (03 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7. También recomiendo el artículo Fan Wu, Su Zhao, …, Yong-Zhen Zhang, «A new coronavirus associated with human respiratory disease in China,» Nature (03 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2008-3, bioRxiv: doi: https://doi.org/10.1101/2020.01.24.919183. [/PS]

[PS 23 mar 2020] Recomiendo el artículo de Aiping Wu, Yousong Peng, …, Taijiao Jiang, «Genome Composition and Divergence of the Novel Coronavirus (2019-nCoV) Originating in China,» Cell Host & Microbe 27: P325-328 (11 Mar 2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.02.001. [/PS]

Para entender el genoma del coronavirus 2019-nCov hay que compararlo con el de otros coronavirus, como SARS-Cov y MERS-Cov. El genoma de 2019-nCov contiene 29903 (~ 30 kb) bases en una sola hebra de ARN lineal que tiene una cabeza 5′ metilada y una cola 3′ poliadenilada, codificando proteínas en el sentido de 5′ a 3′.

El genoma se inicia tras la cabeza 5′ con una poliproteína ORF1ab que se escinde en dos por un corte proteolítico, dando lugar a ORF1a entre las bases 266 y 13468 (CDS 266..13468), y ORF1b entre 13468 y 21555 (CDS 13468..21555) en el virus 2019-nCov; te recuerdo que ORF significa marco abierto de lectura y corresponde a una secuencia de bases que se transcribe (todos los genes se codifican en ORFs, pero hay ORFs que no codifican genes).

En la poliproteína ORF1a se encuentran la cisteina proteasa similar a la papaina (PLpro) y la serina proteasa similar a la 3C (3CLpro); estas proteínas en ORF1ab están muy bien conservadas y su secuencia de aminoácidos comparte un 94.6% con la de SARS-CoV. En la poliproteína ORF1b se encuentran la polimerasa de ARN dependiente de ARN (RdRp) y una helicasa (Hel); estas replicasas facilitan que la maquinaria de la célula huésped repliquen el ARN vírico. La región RdRp es una secuencia característica de los coronavirus de murciélagos, y la de 2019-nCoV coincide con la del BatCoV RaTG13 en un 96.2%. Así se confirma que se trata de una especie de coronavirus de murciélagos.

La proteína estructural más característica de los coronavirus, que los dota de su característica corona cuando se observan al microscopio electrónico, es la glicoproteína S (CDS 21563..25384); esta proteína está ricamente glicosada, lo que la dota de un alto peso molecular, ubicándose en la parte externa de la envoltura. Su papel es clave en la infección, ya que se acopla a un receptor transmembrana en la célula huésped facilitando la apertura de la cápside y la introducción del ARN vírico en el citoplasma. La proteína espicular S diverge mucho entre los coronavirus; así la secuencia de 2019-nCov solo coincide en un 75% con la de SARS-Cov; sin embargo, coincide en un 93.1% con BatCoV RATG13.

Le siguen la proteína ORF3a (CDS 25393..26220), la proteína estructural E (CDS 26245..26472), la glicoproteína estructural M (CDS 26523..27191), el ORF6 (CDS 27202..27387), el ORF7a (CDS 27394..27759), el ORF8 (CDS 27894..28259), la fosfoproteína estructural N (CDS 28274..29533), el ORF10 (CDS 29558..29674) y finaliza con la cola 3′. La proteína matriz (M) es la glicoproteína de membrana que constituye la mayor parte de la envoltura del virus. La proteína de membrana (E) es pentamérica y funciona como un canal iónico que permeabiliza la envoltura (se considera un factor clave en la virulencia de los coronavirus SARS-Cov).

Esta figura ilustra el mecanismo de infección del virus SARS-CoV, así como las dianas terapéuticas que han sido explotadas. El genoma de 2019-nCoV sugiere que su mecanismo de infección es muy similar, una gran noticia sin lugar a dudas. Yo no soy experto en estas lides, por lo que no quiero ofrecer falsas esperanzas, pero los artículos publicados hasta ahora sugieren que las semejanzas entre SARS-CoV y 2019-nCoV podrán ser explotadas en los próximos meses para acelerar el desarrollo de vacunas y futuros tratamientos.

Crucemos los dedos, pues se ha generado cierta alarma tras la estimación provisional de un número reproductivo básico (R0) de 3.8. ¡Qué barbaridad! Te recuerdo que este número estima la velocidad con la que una infección se propaga en una población susceptible; un valor de 4 significa que cada enfermo puede infectar a otros cuatro si no se toman medidas de control.

Lo primero que debemos tener en cuenta es que esta primera estimación, con casi total seguridad, es exagerada e incorrecta. Los propios autores indican que tiene un algo grado de incertidumbre y que es más razonable que el valor correcto esté entre 0 y 2.5. Puedes leerlo tú mismo en su artículo Jonathan M. Read, Jessica R. E. Bridgen, …, Chris P. Jewell, «Novel coronavirus 2019-nCoV: early estimation of epidemiological parameters and epidemic predictions,» medRxiv 2020.01.23.20018549 (25 Jan 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.01.23.20018549.

Y segundo, el uso de medidas adecuadas de control permite reducir el valor de R0, como ya se hizo con la infección por SARS en 2002; entonces la estimación inicial fue de ~2.9, pero luego se rebajó a solo 0.49, el valor que acepta la OMS en la actualidad. Así que no debemos alarmarnos en exceso. No hay que descuidar las medidas de control, pero no debe cundir la alarma.

En resumen, no soy experto, pero como profesor de una asignatura en cuyas prácticas de laboratorio usamos genomas víricos (usaré el de 2019-nCoV este año), me ha parecido interesante comentar el genoma de este nuevo coronavirus. Para el resto de los lectores, lo único que quiero destacar es que no debe cundir la alarma. Las semejanzas entre 2019-nCoV y SARS-CoV abren una esperanza a nuestro favor que no debemos desestimar. Seguiré informando sobre lo que se vaya publicando.

Y no puedo acabar sin volver a recomendar a Ignacio López-Goñi en «Sigue a tiempo real la epidemia de coronavirus: El nuevo coronavirus chino 2019-nCov», microBIO, 21 ene 2020.



11 Comentarios

  1. En México los murciélagos son exterminados porque la gente cree que causan daño a la salud. Pero en todos los sitios donde ha dejado de haber murciélagos los insectos han acabado con las cosechas. Vaya problema.

  2. Una de las propiedades de los virus es su alta tendencia a las mutaciones, simple mecanismo de defensa. Supongo que no será la última «espeluznante» viremia que asola a la humanidad. Esta tiene de particular que fue predicha por la premiada película «tren a Busan» (Wuhan, le cambiaron el nombre para no ser tan evidente). Vean la película y tendrán información de primera mano de lo que está ocurriendo en Wuhan, China.

  3. Hola, en mi tierra los murciélagos (como las golondrinas) siempre han sido muy queridos,cuando nosotros dormíamos ellos salían en silenció de casa a trabajar,cuando nosotros salíamos a trabajar ellos volvían a casa a dormir, nunca nos molestaron y nosotros a ellos,pudo haber algún accidente como todo en la vida.

    En cuanto a las películas,la realidad esta años luz por delante de ellas, muy por delante.
    Supongo que llamarlo coronavirus es una Pareidolia, pero real,como la
    Sinestesia o Hipertimesia.

    Un saludo y gracias.

  4. Hola, Francisco. Llevo desde que me enteré de «este nuevo virus» preguntándome lo mismo… Así que te lo pregunto.

    ¿Se sabe si estas cepas de Coronavirus son sensibles a las lisozimas, como lo son virus como por ejemplo el VIH-1 y otros?

    ¿Se sabe si algún grupo está ya trabajando en cadenas de ARN antisentido y tratando de aislar y sintetizar industrialmente anticuerpos humanos efectivos contra (determinantes antigénicos lo más estables posible, genéticamente hablando de) estos virus concretos?

    Gracias por la información de tu blog. Un saludo desde Córdoba.

    1. Rafa, no soy experto en estas lides. Aún así, te comento que no me consta que los coronavirus (SARS-CoV, 2019-nCoV, etc.) sean sensibles a las lisozimas antivirales. Tampoco me consta que haya algún grupo investigando en ribozimas, ARN interferente o ARN antisentido para el tratamiento del nuevo coronavirus; pero como es una terapia que se ha explorado contra otros coronavirus (como SARS), supongo que así será.

        1. [Comentario previo borrado y editado; mea culpa].

          Gracias, Ignatius. Este artículo que recomiendas, Yossef Kliger, Erez Y Levanon, «Cloaked similarity between HIV-1 and SARS-CoV suggests an anti-SARS strategy,» BMC Microbiology 3: 20 (2003), doi: https://doi.org/10.1186/1471-2180-3-20, ha sido citado muy poco (unas 50 veces según Google Scholar); en esta línea recomiendo también Xue Wu Zhang, Yee Leng Yap, «Structural similarity between HIV-1 gp41 and SARS-CoV S2 proteins suggests an analogous membrane fusion mechanism,» Journal of Molecular Structure: THEOCHEM 677: 73-76 (2004), doi: https://doi.org/10.1016/j.theochem.2004.02.018), y, en español, Verónica Briz, Eva Poveda, Vicente Soriano, «Entrada del virus de la inmunodeficiencia humana en las células: mecanismos y posibilidades terapéuticas,» Medicina Clínica 126: 341-348 (2006), doi: https://doi.org/10.1157/13085735).

          Parecía una línea prometedora, al menos in vitro, pero según me consta no ha resultado ser efectiva como terapia anti-SARS (como parece que sí lo ha sido como terapia anti-HIV-1); más información en Salomé Veiga, Yunyun Yuan, …, Miguel A.R.B.Castanho, «Why are HIV-1 fusion inhibitors not effective against SARS-CoV? Biophysical evaluation of molecular interactions,» Biochimica et Biophysica Acta 1760: 55-61 (2006), doi: https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2005.10.001).

          Que Ignatius me corrija si estoy equivocado…

          1. Yo ni idea, ya digo que soy un lego en la materia: de ahí que me pase por donde sabéis más. Gracias don Francis.

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