Premio Nobel de Química 2015: Lindahl, Modrich y Sancar por los mecanismos de reparación del ADN dañado

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La reparación del ADN es muy importante para salvaguardar la información genética y dotar de estabilidad a la vida. Las células tienen varios mecanismos para lograrla y tres de ellos, con aplicaciones en el tratamiento del cáncer, han sido galardonados con el Premio Nobel de Química de 2015. El sueco Tomas Lindahl (Reino Unido, 1938), el estadounidense Paul Modrich (EEUU, 1946) y el turco Aziz Sancar (EEUU, 1946) ya son miembros del club de los Nobel.

Más información sobre el premio otorgado en la nota de prensa oficial, la información divulgativa y la información técnica. Se han hecho eco de este premio muchos medios: Antonio Martínez Ron, “Nobel de Química 2015 al estudio de los mecanismos de reparación del ADN,” Next, Vozpópuli, 07 Oct 2015; “Nobel de Química para los tres ‘reparadores’ del ADN,” Agencia SINC, 07 Oct 2015; Nuño Domínguez, “Nobel de Química a los mecánicos que reparan el ADN,” Materia, El País, 07 Oct 2015; y muchos más.

Dibujo20151007 dna - structure - nobel prize chemistry 2015 - lindahl - mondrich - Sancar

La estructura de la molécula de ADN es bien conocida. Pero mucha gente olvida que en un humano su longitud total son unos 300 metros (unas 3.200 millones de pares de bases), aunque está muy plegada y compactada dentro del núcleo de nuestras células. La mayoría de nuestras células se reproducen de forma continua a lo largo de nuestra vida. En cada duplicación del ADN realizada por la enzima llamada polimerasa la tasa de error se estima en una base por cada cien millones de bases. Los mecanismos de reparación del ADN (varias enzimas) logran corregir el 99% de estos errores, dando lugar a una tasa de error estimada de una base por cada diez mil millones de bases. Esto significa una mutación por cada tres duplicaciones.

Podemos estimar el número de las mutaciones en nuestros hijos por la cuenta de la vieja. En un hombre se estiman unas 400 divisiones celulares entre el cigoto y la producción de los espermatozoides, lo que implica unas 128 mutaciones nuevas en cada uno. En una mujer se estiman unas 30 divisiones celulares entre el cigoto y la producción de los óvulos, lo que implica unas 10 mutaciones en cada uno. En total unas 138 mutaciones nuevas en cada nuevo cigoto.

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El sueco Tomas Lindahl estudió en EEUU por qué el ADN es una molécula mucho más estable en la célula que el ARN. Descubrió que era necesaria una maquina celular que lo reparara. En 1974, identificó en bacterias la glucosilasa que elimina las bases dañadas e introdujo la llamada reparación por escisión de bases (BER). El mecanismo conlleva varias fases: (1) la glucosilasa reconoce la lesión y (2) elimina el nucleótido dañado escindiendo parte de una de las hebras, dejando el resto de la cadena de ADN intacta; el sitio abásico (sin base) se llama AP y (3) la enzima AP endonucleasa corta la cadena; (4) usando como modelo la hebra no dañada, la ADN polimerasa rellena el hueco sintetizando un nucleótido correcto; y (5) la ADN ligasa sella la doble cadena para que quede perfecta. La BER en humanos fue recreada con todo detalle in vitro en 1996 por Lindahl, confirmando el mecanismo que había propuesto con anterioridad.

Dibujo20151007 nucleotide excision repair - nobel prize chemistry 2015 - lindahl - mondrich - Sancar

El turco Aziz Sancar descubrió en 1976 la fotoliasa, una enzima que actúa en presencia de luz y que repara los daños en el ADN producidos por la irradiación ultravioleta (UV). Además de la fotoliasa dependiente de la luz existe una variante que funciona a oscuras que Sancar publicó en 1983. Sus trabajos fueron el germen de otro mecanismo de reparación del ADN, la escisión de nucleótidos (NER), que permite reparar lesiones más grandes, que afectan a varios nucleótidos. Además de la radiación UV, muchos carcinógenos, como el tabaco, provocan lesiones de este tipo. Un complejo enzimático (fotoliasa) localiza la lesión y corta una región de varios nucleótidos a ambos lados de la base o bases dañadas. En bacterias como E. coli se cortan entre 12 y 13 nucleótidos, y en humanos se cortan entre 27 y 29 nucleótidos. Tras el corte, se sintetizan los nucleótidos faltantes gracias a la ADN polimerasa, que rellena la hebra cortada usando la hebra opuesta como molde, y se sella todo gracias a la ADN ligasa.

Dibujo20151007 mismatch repair - nobel prize chemistry 2015 - lindahl - mondrich - Sancar El estadounidense Paul Modrich ha sido premiado por sus trabajos alrededor de 1976 en el mecanismo de reparación de apareamientos incorrectos en la bacteria E. coli. Esta variante de la por escisión de nucleótido elimina los errores durante la replicación. En los apareamientos incorrectos no hay bases dañadas o modificadas, sólo una base incorrecta. La enzima metilasa de mantenimiento reconoce la hebra recién sintetizada justo antes de que el ADN sea metilado. En estas secuencias semimetiladas (metiladas solo en una hebra) actúa el sistema de reparación de apareamientos erróneos. Hay varios complejos enzimáticos capaces de reconocer el error y eliminar la hebra recién sintetizada en la región de apareamiento incorrecto.

Paul Modrich logró reproducir en 1989 todo este mecanismo de reparación de apareamientos incorrectos in vitro. Como Tomas Lindahl y Aziz Sancar centró sus estudios en el mecanismo en humanos, lo que tiene importantes aplicaciones biomédicas. La curiosidad de los galardonados con el Premio Nobel de Química de 2015 les llevó a descubrimientos que ya aparecen en todos los libros de texto de Bioquímica y que ayudarán en el tratamiento de enfermedades como el cáncer.

7 comentarios

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daniel daniel

Desde luego el premio está totalmente merecido, es un mundo alucinante el del ADN, “hypotheses non fingo” cómo han podido evolucionar estos mecanismos de reparación. Por cierto hay una errata en el penúltimo párrafo, donde dice “gracias a la ADN llena”; como en los otros dos mecanismos de reparación, la ADN polimerasa rellena el hueco.

Chema Díaz Mínguez Chema Díaz Mínguez

¿Una errata? El texto está plagado de erratas, o mejor dicho fallos conceptuales y de redacción. Ejemplos:
“Descubrió que era necesaria una maquina (sin acento) celular que lo reparara”. Se puede usar el término maquinaria celular, pero no hay máquinas celulares.
“En cada duplicación del ADN realizada por la enzima llamada polimerasa…”. La replicación del ADN la realizan las ADN polimerasas (no hay una, en eucariotas se conocen más de 12), que no hay que confundir con las ARN polimerasas.
El párrafo en el cual se intenta calcular el número de mutaciones desde la formación del cigoto hasta que el individuo adulto produce gametos está redactado de tal forma que no se entiende nada.
“Tras el corte, se sintetizan los nucleótidos faltantes (sic) gracias a la ADN llena (sic), que usa la hebra opuesta como molde, y se sella todo gracias a la ADN ligasa”. El término hebra opuesta no es descriptivo; hubiera sido mucho mas preciso utilizar hebra complementaria, que implica la presencia en esa hebra de nucleótidos complementarios a los que hay que sintetizar “de novo”. La ADN ligasa no sella todo como si fuera silicona, sino que cataliza el enlace fosfodiéster entre el último nucleótido añadido al fragmento recién sintetizado y el primero de la hebra no escindida. Por lo tanto sella la única mella restante tras la labor de relleno ejecutada por la ADN polimerasa.
Prácticamente todos los comentarios sobre la noticia han hecho hincapié en la importancia de estos descubrimientos en la lucha contra el cáncer. Ultimamente, parece que cualquier investigación sólo tiene importancia si nos ayuda a combatir el cáncer, en un reflejo imponente del egoísmo de las sociedades occidentales, que sólo consideran importantes sus propios problemas. En el caso que nos ocupa, desentrañar el funcionamiento de los mecanismos de reparación del ADN tiene una importancia per se tan grande que no requiere de ninguna justificación basada en sus posibles aplicaciones médicas.
Saludos

Gastón Gastón

El cáncer, como cualquier enfermedad, es un problema de la humanidad, y no de una sociedad o cultura particular. La ciencia sin aplicación es una actividad estéril, un mero juego mental, irremediablemente condenada a la desaparición. Lamento su falta de sensibilidad.

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