Simulación récord de la cápside completa del virus de la gripe A

Por Francisco R. Villatoro, el 26 febrero, 2020. Categoría(s): Biología • Bioquímica • Ciencia • Noticias • Science • Virología ✎ 3

El virus de la gripe A (H1N1) no es el coronavirus SARS-CoV-2, pero mata a cientos de miles de personas cada año. Hay vacunas, pero se necesitan nuevas terapias antivirales que ataquen su mecanismo de infección. Se publica en ACS Central Science  la primera simulación en la mesoescala de la cápside completa de este virus. Con unos ∼160 millones de átomos y unos ∼115 nm de diámetro, se ha simulado la cápside con 30 tetrámeros de neuraminidasa (NA, 120 monómeros) y 236 trímeros de hemaglutina (HA, 708 monómeros) durante ∼121 ns; para ello se ha usado el supercomputador Blue Waters que alcanza la escala de los petaflops usando 114 688 procesadores. Se han identificado dos sitios específicos de la NA que son responsables de la unión del virus al receptor de la célula huésped.

Conocer en detalle cómo infecta el virus de la gripe A ayuda a entender cómo funcionan los fármacos antivirales como el Tamiflu, así como a diseñar nuevos fármacos. La función bioquímica de las proteínas se suele simular usando simulaciones multiescala (Premio Nobel de Química en 2013; LCMF, 09 oct 2013). En las simulaciones en la mesoescala se tienen en cuenta todos y cada uno de los átomos; por ello, estas simulaciones cuasiclásicas son muy costosas computacionalmente  —recuerda que las simulaciones cuánticas en la microescala están más allá de lo alcanzable sin ordenadores cuánticos—. El supercomputador Blue Waters se encuentra en la NCSA (National Center for Supercomputing Applications) en la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign.

Se ha logrado todo un récord pues nunca antes se había realizado una simulación de dinámica molecular en la mesoescala con un número tan grande de átomos. El artículo es Jacob D. Durrant, Sarah E. Kochanek, …, Rommie E. Amaro, «Mesoscale All-Atom Influenza Virus Simulations Suggest New Substrate Binding Mechanism,» ACS Central Science 6: 189-196 (19 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.1021/acscentsci.9b01071

La neuramidasa (NA) presenta dos estados bien diferenciados, el abierto (open) y el cerrado (closed). Según las simulaciones la transición entre el estado abierto y el cerrado dura unos 39 ± 15 ns, y entre el cerrado y el abierto unos 29 ± 11 ns. La gran diferencia entre ambos estados se observa en los llamados bucle-150 (aminoácidos entre las posiciones 147-152), verde en la figura, y bucle-430 (aminoácidos entre las posiciones 429-433), rojo en la figura. El bucle-150 es muy flexible, mucho más de lo que se pensaba, una característica que diferencia los virus de la gripe del grupo 1 (N1, N4, N5 y N8) de los del grupo 2 (N2, N3, N6, N7 y N9).

La neuroamidasa presenta dos sitios catalíticos relevantes, el primario (catalytic site en la figura) y el secundario (secondary site). El bucle-150 se encuentra en el sitio secundario; en estado abierto forma una especie de cavidad que captura los residuos de ácido siálico que luego son guiados por la superficie de la NA hasta el sitio primario; allí es donde se produce la escisión enzimática que permite la entrada del virus en la célula huésped. Las simulaciones en la mesoescala revelan por primera vez la interacción cooperativa entre los los dos sitios catalíticos. Este descubrimiento ayudará a desarrollar nuevas terapias antivirales dirigidas contra NA.

Los interesados en los detalles bioquímicos de la actividad catalítica de la NA disfrutarán del artículo científico, que analiza el papel de la actividad de ciertos residuos. Para los demás, solo recordarles que habrá que estar al tanto de la aplicación de la dinámica molecular a otras cápsides de virus (y supongo que entre ellas a la del coronavirus SARS-CoV-2). Gracias a estas simulaciones con supercomputadores que alcanzan los petaflops empezaremos a entender cómo actúan los antivirales conocidos y podremos diseñar nuevos fármacos de gran potencial terapéutico.



3 Comentarios

  1. Es sólo curiosidad,
    El código de simulación LAMMPS escala mucho más eficientemente que el código NAMD cuando el número de nodos y átomos son enormes. Por tanto, usando LAMMPS llegaría mucho más que los aprox 120 ns. Por qué entonces usan NAMD?.

    La otra curiosidad es:
    si lo importante es estudiar sitios catalíticos relevantes. Entonces, por qué no usar dinámica sesgada como, por ejemplo, metadinámica para estudiar el comportamiento cinético y termodinámico de estos estados?. Esto me deja un mal sabor.

    1. Ni idea, João, ni el artículo ni la información suplementaria aclaran estas cuestiones. Por cierto, por criomicroscopia electrónica solo se había obtenido la estructura “cerrada”, la abierta se sospechaba; también parece ser novedoso la existencia del sitio catalitico secundario. Ambos aspectos no podían ser explorados mediante “dinámica sesgada” a priori; ahora ya podrá hacerse y se hará.

    2. Porque NAMD es de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign. Lo conocerán bien (especialmente a la hora de preparar los inputs), les sirve de promoción, y para millones de átomos escala suficientemente bien.

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