Mi predicción ha fallado este año de forma radical (solo tenía en el radar al galardonado japonés). Los padres de la tolerancia inmunitaria periférica reciben cada uno un tercio del premio: Mary E. Brunkow (64 años), del Instituto de Biología de Sistemas, Seattle, Washington, EEUU, Frederick J. Ramsdell (64 años), de la empresa Sonoma Biotherapeutics, San Francisco, California, EEUU, y Shimon Sakaguchi (74 años), de la Universidad de Osaka, Japón. Las enfermedades autoinmunitarias son resultado de la acción del sistema inmunitario contra nuestro propio cuerpo. La regulación inmune o inmunosupresión se encarga de evitarlas para mantener bajo control el sistema inmunitario. Los tres galardonados descubrieron uno de los mecanismos de inmunosupresión, el asociado a los linfocitos T reguladores (Tregs), que logran la tolerancia a antígenos del propio cuerpo en el llamado sistema periférico. El descubrimiento clave fueron los linfocitos Tregs por Sakaguchi en 1995, pero el mecanismo genético no se desveló hasta 2001 por Brunkow y Ramsdell (el gen Foxp3). En 2003, Sakaguchi vinculó el gen FOXP3 con los linfocitos Tregs, cerrando el círculo. El descubrimiento ha impulsado tratamientos más eficaces contra las enfermedades autoinmunitarias, contra el cáncer y para evitar efectos secundarios graves de los trasplantes de células madre (la mayoría aún está en fase de ensayos clínicos). En 2015 Sakaguchi entró en el Hall of Citation Laureates de Clarivate, pero Brunkow y Ramsdell no aparecen.

Hasta el trabajo de Sakaguchi se pensaba que la inmunosupresión se basaba en un mecanismo llamado tolerancia inmunitaria central, asociado a la maduración de los linfocitos T en el timo. Allí se eliminan los que presentan receptores en su membrana que reconocen células de nuestro cuerpo. Pero este mecanismo puede fallar, por ello el cuerpo cuenta con una alternativa, la tolerancia inmunitaria periférica. Los dos tipos básicos de linfocitos T eran los cooperadores (CD4⁺), que patrullan el cuerpo buscando invasores para lanzar una alerta, y los citotóxicos (CD8⁺), que erradican las células infectadas y tumorales. En 1980 se pensaba que había un tercer tipo, los llamados linfocitos T supresores, que escapaban del timo, pero la falta de pruebas hizo que muchos investigadores dudaran de su existencia. Nuestro héroe, Sakaguchi, perseveró durante los 1980, inyectando linfocitos T murinos maduros en el timo de ratones; para su sorpresa los protegía de enfermedades autoinmunes. Su trabajo le llevó a descubrir en 1995 los linfocitos T reguladores (CD25⁺, variante de los CD4⁺). La respuesta científica fue escéptica porque faltaban pruebas.

En estudios de los efectos de la radioactividad en ratones en los 1940 en el Laboratorio Nacional de Oak Ridge, Tennessee, EEUU, tras el proyecto Manhattan, se descubrió una rara enfermedad genética llamada scurfy (casposo) que parecía localizada en el cromosoma X (la mitad de los machos padecen la enfermedad, pero no afecta a las hembras). Brunkow y Ramsdell en la empresa de biotecnología Celltech Chiroscience, Bothell, Washington, EEUU, que desarrollaba fármacos para enfermedades autoinmunes, buscaron en la década de los 1990 el gen implicado en los ratones scurfy (casposos). Estudiando gen tras gen en el cromosoma X, tras años de intenso trabajo, publicaron en 2001 el descubrimiento del gen FOXP3, que además parecía implicado en una enfermedad autoinmune en niños llamada IPEX. Dicho gen estaba en los linfocitos T reguladores y Sakaguchi logró demostrar que era clave en la diferenciación de los linfocitos T reguladores, que eran linfocitos CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺. Estos linfocitos impiden que otros linfocitos reconozcan y ataquen las células de nuestro cuerpo. Además, regulan la duración de la respuesta del sistema inmunitario contra una infección. Un galardón muy merecido que ha permitido desarrollar diferentes terapias (aún en estudio) con un gran potencial futuro.

El anuncio oficial del Nobel en YouTube, Nota de Prensa [pdf], Información Divulgativa [pdf], y Descripción Avanzada [pdf]. Recomiendo leer a Antonio Martínez Ron, «Premio Nobel de Medicina 2025 para los descubridores de las células guardianas del sistema inmunitario», elDiario.es, 06 oct 2025; Nuño Domínguez, «Premio Nobel de Medicina 2025 para Mary Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi por identificar a los “guardias de seguridad del sistema inmunológico”,» El País, 06 oct 2025; Miryam Naddaf, «Medicine Nobel goes to scientists who revealed secrets of immune system ‘regulation’,» Nature, 06 Oct 2025; Catherine Offord, «Medicine Nobel goes to three researchers who identified immune system’s security guards,» Science Insider, 06 Oct 2025; entre otras.

Los artículos premiados son los siguientes: S. Sakaguchi, N. Sakaguchi, …, M. Toda, «Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor α-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases,» The Journal of Immunology 155: 1151-1164 (1995), doi: https://doi.org/10.4049/jimmunol.155.3.1151 [PDF]; M. E. Brunkow, E. W. Jeffery, …, F. Ramsdell, «Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse,» Nature Genetics 27: 68-73 (2001), doi: https://doi.org/10.1038/83784 [PDF]; R. S. Wildin, F. Ramsdell, …, M. E. Brunkow, «X-linked neonatal diabetes mellitus, enteropathy and endocrinopathy syndrome is the human equivalent of mouse scurfy,» Nature Genetics 27: 18-20 (2001), doi: https://doi.org/10.1038/83707 [PDF]; C. L. Benne, …, F. Ramsdell, M. E. Brunkow, …, H. D. Ochs, «The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3,» Nature Genetics 27: 20-21 (2001), doi: https://doi.org/10.1038/83713 [PDF]; S. Hori, T. Nomura, S. Sakaguchi, «Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3,»  Science 299: 1057-1061 (2003), doi: https://doi.org/10.1126/science.1079490 [PDF].

El sistema inmunitario es muy complejo, siendo sus agentes más relevantes los linfocitos T y B, que desarrollan receptores de antígenos (TCR y BCR) en su membrana. El premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1987 galardonó a Susumu Tonegawa por explicar el origen genético de la diversidad de los receptores BCR (se estima que una persona contiene linfocitos B con más de mil billones de receptores diferentes). Gracias a estos receptores los linfocitos T cooperadores (CD4⁺) y citotóxicos (CD8⁺) pueden reconocer los antígenos presentados por el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en la superficie de las células infectadas o tumorales. El premio Nobel de 1980 galardonó a Jen Dausset por describir las moléculas del antígeno leucocitario humano (HLA). El papel del MHC en el rechazo a trasplantes fue premiado con el Nobel de 1996 a Doherty y Zinkernage. Por cierto, los linfocitos T citotóxicos CD8⁺ reconocen los péptidos presentados por el MHC de clase I, mientras los linfocitos T cooperadores CD4⁺ los presentados por el MHC de clase II.

El origen de la diversidad de receptores es fascinante, pura combinatoria, por parejas de cuatro tipos de cadenas llamadas alfa (α), beta (β), gamma (γ) y delta (δ); se emparejan cadenas α y β, como ilustra la figura, o cadenas γ y δ (no ilustradas). Cada linfocito T expresa un receptor TCR único originado por la recombinación V(D)J, uniones V-J en la cadena α y uniones V-D y D-J en la cadena β (y las análogas para γ y δ). Los humanos tenemos 54 genes V, 61 genes J y 1 gen constante (C) en el locus TCR α, y unos 67 genes V, 2 genes D, 14 genes J y 2 genes constantes (C) en el locus TCR el locus β. La gran diversidad de BCR y TCR tiene un problema, el llamado «horror autotóxico» que describió Paul Ehrlich, Nobel de 1908, la respuesta autoinmune que debe ser controlada por la inmunotolerancia. En 1953 Peter B. Medawar propuso la tolerancia inmunitaria adquirida y en 1947 Frank Burnet la selección clonal (de clones); ambos recibieron el premio Nobel de 1960.

La función del timo y la evidencia indirecta de los linfocitos T fue desvelada por Jacques Miller en 1961, pero no hubo evidencia experimental de los linfocitos T hasta 1987. A partir de entonces la investigación se centró en las bases moleculares de la tolerancia inmunitaria central, la eliminación de linfocitos T autorreactivos. En 1997 se identificó el gen regulador autoinmune AIRE (AutoImmune REgulator) por los grupos independientes de Leena Peltonen y de Nobuyoshi Shimizu. Así se desveló cómo los linfocitos T fuertemente autorreactivos son eliminados mediante apoptosis en el timo. Se especuló con una tolerancia inmunitaria periférica porque se descubrieron linfocitos T autorreactivos que escapaban del timo. Se identificaron linfocitos T con CD28, CD80 o CD86 que podrían tener un papel en dicho proceso (James Allison recibió el Nobel en 2018 por descubrir que CLTA4 se une a CD152, CD80 y CD86 para activar la respuesta de los linfocitos T contra los tumores). Se abrieron otras líneas de investigación que fueron infructuosas.

Shimon Sakaguchi y sus colegas fueron los que desvelaron la existencia de la tolerancia inmunitaria periférica. Ya en 1969, Yasuaki Nishizuka y Teruyo Sakakura estudiaron el efecto de la extirpación del timo de ratones recién nacidos en el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Otros estudios con timectomías observaron lo mismo en ratas.

Sakaguchi se unió al laboratorio de Nishizuka en Japón para demostrar en 1982 que se podían revertir este fenómeno mediante trasplantes de linfocitos de ratones normales que expresaban CD5 y niveles bajos de CD45RB. Más tarde se descubrió en la Universidad de Oxford que los linfocitos T CD4⁺ con niveles altos de CD45RB inducían una enfermedad autoinmune grave, que se podía revertir con los que expresaban niveles bajos de CD45RB.

Sakaguchi en 1995 realizó su experimento más famoso con linfocitos T CD4⁺ que expresaban CD25⁺; los que no lo expresaban, CD25⁻, producían una enfermedad autoinmune en ratones que se podía revertir inyectando linfocitos que lo expresaban, CD25⁺. Todo indicaba que los linfocitos T CD4⁺CD25⁺ eran esenciales en la autotolerancia inmunitaria. La replicación independiente de estos trabajos llevó a llamar linfocitos T reguladores a los linfocitos T CD4⁺CD25⁺ de Sakaguchi. Se realizaron varios avances, sobre todo en el contexto de los trasplantes de órganos, pero faltaba un mecanismo genético que explicara la tolerancia inmunitaria periférica.

Los ratones scurfy (casposos) machos padecían una enfermedad autoinmune grave que no padecían las hembras, luego su origen era el cromosoma X. Mary Brunkow y Fred Ramsdell en Celltech Chiroscience Inc., en Bothell, Washington, EEUU decidieron identificar el gen mutado usando las técnicas de clonación posicional de la década de los 1990 (un trabajo de chinos en aquella época). Redujeron la región afectada a una secuencia de ~ 500 kb en el cromosoma X, que separaron en 11 segmentos en los que lograron estimar la existencia de 20 genes.

Tuvieron que secuenciar uno a uno cada gen de los 20 encontrados y estudiar su efecto en clones de los ratones casposos. En uno de los genes descubrieron una mutación, la inserción de dos pares de bases AA que cambiaba el marco abierto de lectura induciendo un codón de parada prematuro. El nuevo gen se denominó FOXP3 porque era de la familia FOX (Forkhead Box) de factores de transcripción que regulan la expresión de otros genes. Una vez identificado el gen realizaron experimentos de cruce de ratones casposos con cinco líneas de ratones transgénicos portadores de variantes del gen FOXP3 para demostrar que era el gen responsable de la casposidad.

Más tarde, centraron su atención en una enfermedad rara en humanos llamada síndrome IPEX (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked), que es fatal en niños. El gen FOXP3 humano también estaba mutado en esta enfermedad, resultado que publicaron en 2001. Un estudio independiente vinculó la enfermedad a dos factores de transcripción llamadas Tcfe3 y JM2, siendo JM2 otro nombre de Foxp3.

El paso final hacia el Nobel fue dado por Sakaguchi en 2003 al relacionar el gen FOXP3 con los linfocitos Treg CD4⁺CD25⁺ responsables de la tolerancia inmunitaria periférica. Para ello mostró que la transferencia retroviral de Foxp3 convertía los linfocitos T CD4⁺ en linfocitos T reguladores (Treg). De forma independiente, más tarde, el grupo de Ramsdell mostró que no había linfocitos Treg en los ratones casposos, pero que los ratones que sobreexpresaban Foxp3 mostraban una mayor abundancia de linfocitos Treg. Además, Alexander Rudensky mostró que los ratones FOXP3⁻ tenían un fenotipo similar a los ratones casposos. Todos estos resultados desvelaron el mecanismo de la tolerancia inmunitaria periférica que ha acabado con el Premio Nobel de 2025 otorgado a Mary E. Brunkow, Fred J. Ramsdell y Shimon Sakaguchi.

Como suele ser habitual en los premios Nobel de Fisiología o Medicina, el motor del galardón han sido las (potenciales) aplicaciones biomédicas del descubrimiento fisiológico. La fisiología de los linfocitos Treg en humanos es más complicada que en ratones. Aún así, se han desarrollado varias aplicaciones terapéuticas de los linfocitos Treg. En la actualidad hay más de 200 ensayos clínicos en curso sobre aplicaciones de los linfocitos Treg en enfermedades comunes como el asma, enfermedades inflamatorias intestinales y diversas afecciones cutáneas, así como en la mejora de los resultados de trasplantes de órgano y tratamientos para ciertos cánceres. Todos esperamos que muchos de estos ensayos tengan resultados positivos que alcancen la práctica clínica. Sin lugar a dudas los avances en la ciencia básica de la fisiología de los linfocitos Treg tendrá un impacto terapéutico y un gran beneficio para la humanidad.