El año pasado predije que recibirían el Premio Nobel de Química, pero este año logran el Premio Nobel de Fisiología o Medicina. Georg Nagel (73 años), University of Würzburg (Würzburg, Alemania), Peter Hegemann (71 años), Humboldt University of Berlin (Berlín, Alemania), y Karl Deisseroth (54 años), Stanford University (California, EE.UU.) logran a partes iguales el ansiado galardón por sus descubrimientos sobre las canales iónicos activados por luz y por la optogenética. La proteína canalrodopsina fue descubierta en Chlamydomonas, un alga unicelular, por Hegemann y Nagel, siendo usada como interruptor lumínico para neuronas de rata por Deisseroth. La optogenética rato nes ha sido toda una revolución para la neurociencia. Gracias a ella se han identificado los circuitos neuronales que gobiernan recuerdos, emociones y conductas concretas relacionadas con trastornos neurológicos y psiquiátricos.

En 1992, Hegemann y colaboradores caracterizaron el pulso de corriente eléctrica producido por el fotorreceptor de Chlamydomonas. Hegemann y Nagel identificaron las canalrodopsinas, proteínas que funcionan como sensores de luz y como canales iónicos. La channelrhodopsin-1 (ChR1) fue descrita en 2002 y se demostró en 2003 que la channelrhodopsin-2 (ChR2) es un canal catiónico que se abre al iluminarlo y que puede conferir sensibilidad a la luz a otras células. Deisseroth lo aprovechó y en 2005 demostró que, introduciendo el gen de ChR2 en neuronas, podía desencadenar potenciales de acción con pulsos de luz azul de precisión milisegundo. En 2006 esta estrategia recibió el nombre de optogenética. En 2007 se consiguió controlar mediante fibra óptica la actividad de neuronas específicas en el cerebro de ratones vivos y provocar conductas concretas. En 2012, la técnica permitió incluso reactivar de forma experimental un engrama (una experiencia cognitiva) asociado a un recuerdo de miedo. Desde entonces, la optogenética se ha convertido en una herramienta fundamental para identificar relaciones causales entre circuitos neuronales y funciones como la memoria, el movimiento, el sueño, el dolor o las emociones, y ya se investiga su uso clínico para recuperar de forma parcial la visión en pacientes con retinosis pigmentaria.

El anuncio oficial del Nobel en YouTube, Nota de Prensa [pdf], Información Divulgativa [pdf], y Descripción Avanzada [pdf]. Los artículos galardonados son Harz H, Nonnengässer C, Hegemann P, «The photoreceptor current of the green alga Chlamydomonas,» Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences, 338: 39-52 (1992), doi: https://doi.org/10.1098/rstb.1992.0127; Nagel G, Ollig D, Fuhrmann M, Kateriya S, Musti AM, Bamberg E, Hegemann P, «Channelrhodopsin-1: a light-gated proton channel in green algae,» Science 296: 2395-2398 (2002), doi: https://doi.org/10.1126/science.1072068; Nagel G, Szellas T, Huhn W, Kateriya S, Adeishvili N, Berthold P, Ollig D, Hegemann P, Bamberg E, «Channelrhodopsin-2, a directly light-gated cation-selective membrane channel,» Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) 100: 13940-13945 (2003), doi: https://doi.org/10.1073/pnas.1936192100; Boyden ES, Zhang F, Bamberg E, Nagel G, Deisseroth K, «Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity,» Nature Neuroscience 8: 1263-1268 (2005), doi: https://doi.org/10.1038/nn1525; Aravanis AM, Wang L-P, Zhang F, Meltzer LA, Mogri MZ, Schneider MB, Deisseroth K, «An optical neural interface: in vivo control of rodent motor cortex with integrated fiberoptic and optogenetic technology,» Journal of Neural Engineering 4: S143-S156 (2007), doi: https://doi.org/10.1088/1741-2560/4/3/S02.

Los trabajos de Peter Hegemann sobre la fototaxis de Chlamydomonas reinhardtii mostraron a comienzos de los 1990 que la iluminación del estigma del alga producía corrientes eléctricas muy rápidas, incompatibles con una cascada de señalización convencional basada en mensajeros intermediarios. Esto llevó a proponer que el fotorreceptor y el canal iónico estaban acoplados de forma íntima, quizá incluso integrados en una misma proteína. La identificación molecular de las opsinas de las algas convirtió esa hipótesis biofísica en un problema abordable a nivel experimental.

La demostración decisiva llegó con Georg Nagel y Peter Hegemann. En 2002, la expresión heteróloga de channelopsin-1 en ovocitos de Xenopus mostró que channelrhodopsin-1 (ChR1) era por sí misma un canal iónico activado por luz, con una conductancia dominada por protones. En 2003, el resultado fundamental fue la caracterización de channelrhodopsin-2 (ChR2) como un canal catiónico no selectivo directamente activado por luz azul. ChR2 reunía las propiedades necesarias para neurobiología: era una proteína única, genéticamente codificable, presentaba cinética suficientemente rápida y convertía directamente la luz en una corriente catiónica despolarizante. El hallazgo eliminaba la necesidad de cascadas bioquímicas, ligandos fotoactivables o sistemas multicomponente, y proporcionaba por primera vez un actuador óptico adecuado para controlar la excitabilidad celular a escala de milisegundos.

Karl Deisseroth dio el salto conceptual y experimental desde la biofísica de las rodopsinas a la neurociencia. En 2005, su grupo demostró que ChR2 podía expresarse de manera estable en neuronas de mamífero y que pulsos de luz azul podían generar potenciales de acción con precisión de milisegundos, sin necesidad de añadir ninguna sustancia exógena. El resultado convirtió ChR2 en una herramienta genética para intervenir de forma causal sobre poblaciones neuronales definidas. En 2006 se acuñó el término optogenética para describir la combinación de actuadores ópticos con expresión genética selectiva. En 2007, Deisseroth y colaboradores desarrollaron una interfaz basada en fibra óptica que permitió estimular ChR2 en un cerebro vivo. La activación de neuronas de la corteza motora de ratones vivos provocó movimientos controlados de las vibrisas (los bigotes de los ratones, un órgano sensorial táctil de alta precisión). Era posible pasar de registrar correlaciones neuronales a imponer actividad en circuitos específicos y observar de forma causal su efecto sobre el comportamiento.

La consecuencia científica más importante no es solo disponer de una nueva técnica de estimulación, sino haber cambiado la lógica experimental de la neurociencia de sistemas. La optogenética permite probar necesidad y suficiencia causal de poblaciones neuronales y proyecciones concretas con resolución genética, espacial y temporal. Así se han establecido relaciones causales entre circuitos definidos y sueño-vigilia, recompensa y aversión, ansiedad, agresión, conducta parental o locomoción. Un ejemplo significativo fue la activación optogenética en 2012 de neuronas del giro dentado etiquetadas durante el aprendizaje, suficiente para provocar la recuperación de una memoria de miedo, proporcionando una demostración causal de un engrama. La tecnología también ha alcanzado la medicina translacional. En 2021, una rodopsina introducida mediante terapia génica en células ganglionares de la retina permitió una recuperación parcial de la visión en un paciente con retinosis pigmentaria.