Francis en #rosavientos: Detección de un cáncer con un análisis de sangre

Por Francisco R. Villatoro, el 1 marzo, 2015. Categoría(s): Ciencia • Eureka (La Rosa de los Vientos) • Medicina • Noticias • Science ✎ 2

Dibujo20150228 Schematic blood-based tumor-activatable minicircles approach for cancer detection - pnas org

Ya está disponible el audio del podcast de Eureka, mi sección en La Rosa de los Vientos de Onda Cero. Como siempre, una transcripción, unos enlaces y algunas imágenes.

La detección temprana del cáncer es clave en la cura de esta familia de enfermedades. Lo ideal sería poder detectarlo a través de un análisis de sangre. Se publica en la revista PNAS el primer sistema fiable que promete lograrlo. Sólo se ha probado con éxito en ratones y permite distinguir con un análisis de sangre los que tienen melanoma con metástasis de aquellos que están sanos. Este método exógeno se basa en inyectar unos vectores de ADN no víricos (similares a los usados en terapia génica) llamados minicírculos, secuencias circulares de ADN. Las células de los tumores se detectan porque expresan gran cantidad de una proteína llamada survinina. Los minicírculos provocan la expresión de un biomarcador específico (una fosfatasa alcalina embrionaria, SEAP) cuya concentración que se puede medir en un análisis de sangre. Futuros estudios deberán evaluar si el método es seguro y funciona bien en humanos. Según los autores, el método se puede usar para un amplio espectro de tipos de cáncer. Si los futuros ensayos tuvieran éxito sería una herramienta muy poderosa para la detección precoz del cáncer en la población general.

El artículo es John A. Ronald et al., “Detecting cancers through tumor-activatable minicircles that lead to a detectable blood biomarker,” PNAS, AOP 23 Feb 2015, doi: 10.1073/pnas.1414156112. Más información en español en Antonio Sánchez Ron, “Un nuevo sistema para detectar el cáncer con un análisis de sangre,” Next, Vozpópuli, 23 Feb 2015; también en Daniel Mediavilla, “Un análisis de sangre para elegir el mejor tratamiento contra el cáncer,” El País, 26 Feb 2015. Sobre minicírculos de ADN recomiendo el trabajo pionero de A.-M. Darquet et al., “A new DNA vehicle for nonviral gene delivery: supercoiled minicircle” Gene Therapy 4: 1341-1349, 1997 [PDF gratis].

Dibujo20150228 ex vivo luminometer blood-based tumor-activatable minicircles cancer detection - pnas org

El cáncer es una enfermedad que nos asusta a todos. Los tratamientos contra el cáncer son más eficaces cuando se detecta la enfermedad de forma temprana. ¿Se puede detectar la presencia de cáncer con un simple análisis de sangre? Los investigadores llevan décadas estudiando técnicas de detección temprana del cáncer. Estas pruebas sirven para encontrar esta enfermedad en personas que no presentan síntomas. Hoy en día en un análisis de sangre se pueden detectar biomarcadores de ciertos tipos de cáncer. Por ejemplo, antígenos específicos del cáncer de próstata (como el PSA, Prostate-Specific Antigen) o del cáncer colorrectal (basados en los genes Ras). El problema es que el cáncer es una familia de más de 200 enfermedades que afectan a diferentes órganos y tejidos. Todas estas enfermedades diferentes se caracterizan por la aparición de tumores que se multiplican sin control y que son capaces de invadir a distancia otros tejidos. Esta semana se ha publicado en la revista PNAS una nueva estrategia para detectar la presencia de un tumor en un análisis de sangre. Sanjiv S. Gambhir de la Universidad de Stanford, California, y varios colegas han probado con éxito el método en ratones y para el melanoma con metástasis. Se les inyecta unos vectores de ADN no víricos (similares a los usados en terapia génica) llamados minicírculos (porque son secuencias circulares de ADN). Todas las células de los tumores expresan una proteína llamada survinina, que no expresan las células sanas. Los minicírculos provocan que la survinina induzca la expresión de un biomarcador específico (una fosfatasa alcalina embrionaria humana, SEAP) cuya concentración se puede medir en un análisis de sangre. Por ello el método se puede usar para un amplio espectro de tipos de cáncer. El estudio afirma que su método es muy seguro. Si funciona en humanos será una herramienta muy poderosa para la detección precoz del cáncer en la población general.

Dibujo20150228 ROI analysis over the entire mouse was performed on BLI images - minicircles cancer detection - pnas org

El método puede detectar la presencia de un tumor en una persona, pero no evita realizar una biopsia posterior para comprobar si se trata de un cáncer realmente peligroso. Las biopsias son muy incómodas y muchas veces dolorosas. ¿No se podría evitar la biopsia usando sólo el análisis de sangre? Una biopsia de tejido sólido es un procedimiento quirúrgico con el que toma una muestra del tumor para analizarlo. Un procedimiento invasivo que es incómodo para el paciente. Se está investigando mucho en la llamada biopsia líquida, que pretende usar un análisis de sangre para detectar la malignidad de un tumor. Salvo en algunos cánceres muy concretos todavía estamos muy lejos de que sea una realidad clínica. Sin embargo, el Instituto de Oncología del Hospital Universitario Vall d’Hebron (VHIO) de Barcelona ha anunciado esta semana un proyecto pionero de biopsia líquida en España. La prueba se limita a enfermos que ya tienen diagnosticado un cáncer colorrectal con metástasis. El tratamiento depende de si el tumor presenta una mutación de un gen llamado Ras. Entre el 55% y el 65% de los pacientes con este tipo de cáncer presentan esta mutación y no responden a la terapia habitual. Como los tumores tienen una gran capacidad de adaptación a los tratamientos, los pacientes deben ser sometidos a varias biopsias para determinar si en su tumor aparece esta mutación del gen Ras. Gracias a la nueva tecnología de biopsia líquida se podrá detectar la aparición de una mutación en el gen Ras y cambiar el tratamiento con un simple análisis de sangre. El Vall d’Hebron será pionero en la aplicación clínica de esta nueva tecnología que aún está en fase de investigación. El análisis de genes relevantes en la respuesta a tratamientos en cáncer de pulmón y mama también se está estudiando. Las biopsias líquidas son muy prometedoras, pero todavía no pueden sustituir a las biopsias sólidas.

Dibujo20150228 design tumor-activatable minicircles for cancer detection - pnas org

El diagnóstico temprano de cáncer basado en un análisis de sangre es muy atractivo, pero has comentado que se trata de un método parecido a una terapia génica. Este tipo de terapia es muy controvertida sobre todo en aspectos relacionados con su seguridad. El nuevo método de detección de cáncer en análisis de sangre se ha probado en ratones, ¿se puede considerar un método seguro en humanos? El gran desafío de la nueva técnica es la seguridad porque una herramienta de diagnóstico usada en pacientes que podrían no tener cáncer debe ser muy segura y debe tener resultados muy fiables. Se ha investigado mucho en técnicas de detección en la sangre de biomarcadores de cáncer endógenos (proteínas, microARN, células tumorales circulantes y otros) que desprenden o liberan en el torrente sanguíneo los tumores. Sin embargo, estas técnicas endógenas tienen poca sensibilidad y poca especificidad por ello se usan muy poco en la práctica clínica. Presentan falsos positivos, cuando dan positivo para una persona sana que no tiene cáncer, y falsos negativos, cuando dan negativo para una persona que tiene cáncer. Estos resultados no deseados de las pruebas pueden causar confusión y ansiedad. Además la mayoría de estas pruebas no pueden indicar si el cáncer es realmente peligroso (pues muchos cánceres crecen tan lentamente que casi seguro que nunca causarán problemas en la persona). El nuevo estudio propone usar una técnica exógena, pero en lugar se usar vectores víricos o plásmidos (como se suele usar en terapia génica), usa unos vectores no víricos llamados minicírculos de ADN. Se trata de moléculas de ADN circular que se pueden replicar en una célula y sirven como vehículo para transferir a dicha célula un transgén que se inserta en su genoma. La diferencia entre los minicírculos y los plásmidos es que los primeros carecen de los genes que permiten que los plásmidos invadan y se expandan en la célula. Se llevan estudiando mucho desde 1997 y hay muchos estudios que indican que son muy seguros. Su perfil de seguridad es excelente y hay claros indicios de que no provocan inmunoestimulación. De hecho, hay varios ensayos clínicos que se encuentran en fase I y II. En su trabajo en la revista PNAS el equipo de Sanjiv S. Gambhir afirma que su método es muy seguro y presenta una alta fiabilidad en la detección de tumores malignos. Por ello parece un método muy prometedor para la futura detección precoz de cáncer en humanos.

Dibujo20150228 Comparison of transgene expression of MCs and PPs driven by a strong constitutive promoter in healthy tumor-free mice - pnas org

El nuevo sistema permite detectar todo tipo de cánceres mediante un análisis de sangre. Pero este método no permite saber en qué lugar del cuerpo se localiza el tumor. ¿Cómo se puede averiguar el lugar dónde se encuentra el tumor? La nueva técnica de detección usa un marcador que se puede usar como contraste en imagen PET, por tomografía por emisión de positrones. Al menos en ratones se ha demostrado que permite localizar el lugar donde se encuentra el tumor. Los minicírculos de ADN codifican un gen reportero (o repórter) de alta especificidad a los tumores malignos a través de la detección de un promotor específico de la survivina (pSurv). La survivina (Surv) regula la división celular y presenta una sobreexpresión en la mayoría de los cánceres humanos. Actúa suprimiendo la apoptosis (o muerte celular) y ayudando en la división celular en el tumor. La survinina es expresada en el tejido embrionario, siendo indetectable en tejidos adultos normales. Esta proteína promueve la resistencia del tumor a la radioterapia y se asocia con baja sensibilidad a la quimioterapia, incremento en la agresividad tumoral y disminución de la supervivencia del paciente. Por ello se asocia a la progresión maligna y a la metástasis. Gracias a los minicírculos de ADN el gen repórter de la survinina se añade a la secuencia reguladora de otro gen que expresa un biomarcador y sirve para detectar la expresión del gen considerado. En concreto una proteína humana fácil de detectar en el torrente sanguíneo, una fosfatasa alcalina embrionaria humana (SEAP). Esta proteína se puede detectar en un examen de una muestra de sangre. Como los transgenes que acarrean los minicírculos de ADN son de origen humano, se creen que no causaran ninguna reacción inmunogénica. Por supuesto la nueva estrategia génica de detección de cáncer en un análisis de sangre llegará a la clínica cuando se estudie en detalle su seguridad, especificidad, sensibilidad y siempre que tenga una amplia aplicabilidad. Serán necesarios futuros estudios, pero el método parece muy prometedor.

Dibujo20150228 spain - incidence men vs women - pnas org

Hablando de cáncer, ¿cuál es la situación actual de esta enfermedad en España? Según el informe “Las Cifras del Cáncer en España 2014” [PDF] de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) uno de cada cuatro españoles (25,1%) sufrirá un cáncer antes de los 75 años. En 2015 se preven unos 227.000 nuevos casos. La incidencia es mayor en hombres (60%) respecto de mujeres y está asociada al envejecimiento (un 61% de los nuevos pacientes tendrán más de 65 años). El cáncer más frecuente en España en ambos sexos es el colorrectal (15%), el que produce una mortalidad más alta es el de pulmón (20,6%). Los cánceres más frecuentes en España son colorrectal, próstata, pulmón, mama y vejiga, siendo los próstata y pulmón los más comunes en hombres, y mama y colon en mujeres. La mortalidad prevista para 2015 es de 108.000 muertes por cáncer. La incidencia de cáncer en España es similar al resto de los países más desarrollados, superior a la media mundial; en hombres aumenta lentamente debido al envejecimiento y en mujeres está estabilizado.



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