Francis en #rosavientos: Una vacuna de ARN contra tres tipos de cáncer en ratones

Por Francisco R. Villatoro, el 26 abril, 2015. Categoría(s): Ciencia • Eureka (La Rosa de los Vientos) • Medicina • Nature • Noticias • Science ✎ 1

Dibujo20150425 mutation discovery and priorization - immunogenicity testing - nature com

Ya está disponible el audio del podcast de Eureka, mi sección en La Rosa de los Vientos  de Onda Cero. Como siempre, una transcripción, unos enlaces y algunas imágenes.

Cada tumor de un tipo de cáncer en un paciente concreto tiene su propia huella dactilar genética, llamada mutanoma. Un grupo internacional de investigadores liderado por Ugur Sahin (Universidad Johannes Gutenberg, Mainz, Alemania) ha elaborado una vacuna basada en una secuencia de ARN mensajero sintético basado en las mutaciones específicas de las células del tumor. En ratones estos ARN mensajeros inducen una respuesta inmune que permite que los linfocitos detecten las células del tumor. La técnica ha sido ensayada con éxito en tres tipos de tumores (melanoma, pulmón y colon). El resultado publicado en Nature se basa en un análisis bioinformático del mutanoma de cada tumor. Un gran avance en el tratamiento del cáncer mediante medicina personalizada basada en vacunas de ARN mensajero. Por supuesto, la nueva vacuna ha sido probada sólo en ratones y todavía queda bastante investigación por realizar para que llegue a humanos.

El artículo técnico es Sebastian Kreiter et al., “Mutant MHC class II epitopes drive therapeutic immune responses to cancer,” Nature, AOP 22 Apr 2015, doi: 10.1038/nature14426. Más información divulgativa en “Crean una vacuna a medida contra tres tipos de cáncer en ratones,” Agencia SINC, 22 Abr 2015.

Dibujo20150425 B6 albino mice developing lung metastases - B16F10‐Luc were treated - Median tumour growth as photons per second - nature com

El futuro de la medicina pasa por la medicina personalizada. Gracias a los avances en genómica se podrá diseñar tratamientos personalizados para cada paciente. ¿En qué situación se encuentra la medicina personalizada para el tratamiento de enfermedades como el cáncer? La medicina personalizada promete que los médicos y los farmacéuticos podrán seleccionar los tratamientos y las medicinas más adecuados para cada paciente de forma individual. El genotipo de cada paciente presenta polimorfismos, pequeñas variaciones genéticas en su ADN.  El cáncer no es una única enfermedad, sino una familia de más de 200 tipos de enfermedades diferentes. Los cánceres se consideran enfermedades genéticas por la gran importancia que tienen los factores genéticos del individuo en su desarrollo. En todas los cánceres las mutaciones en ciertos genes provocan un descontrol de la división celular en ciertos tejidos que provoca la aparición de tumores localizados que luego se diseminan a otros tejidos. En enfermedades como el cáncer una terapia inadecuada puede tener consecuencias irreversibles y la medicina personalizada, gracias a la llamada oncogenómica, es muy prometedora. Esta rama de la oncología estudia las características genómicas de los tumores y usa el perfil de expresión génica para clasificar mejor los tumores y predecir su respuesta a diferentes tratamientos. Una línea prometedora contra el cáncer es la inmunoterapia, el desarrollo de vacunas que induzcan la respuesta inmune del paciente contra el tumor. Lo ideal en oncología personalizada es diseñar vacunas específicas para el tumor concreto de cada paciente. Esta semana se ha publicado un gran avance en esta línea de investigación. Científicos alemanes y estadounidenses liderados por Ugur Sahin, de la Universidad Johannes Gutenberg, en Mainz, Alemania, han publicado en la revista Nature el desarrollo de una vacuna de ARN mensajero para combatir tumores de pulmón, piel y colon en ratones de laboratorio. Se toman muestras del tumor, se realiza un análisis bioinformático del genoma del tumor y se diseñan secuencias de ARN mensajero sintético que se inyectados en los roedores desencadena la reacción de su sistema inmunitario. La respuesta inmune del ratón contra las células del tumor logra su curación.

Dibujo20150425 Engineering poly‐neo‐epitope RNA - mice developing lung metastases were treated or left untreated control - nature com - nature com

Las vacunas se suelen usar para prevenir enfermedades. Activan la memoria inmunitaria frente al ataque de un patógeno para prevenir una futura infección. ¿Cómo se pueden usar las vacunas para curar el cáncer? Las vacunas tradicionales son preventivas. Suelen contener partes inofensivas de microbios, microbios muertos o debilitados, que no causan enfermedad, pero son capaces de estimular una respuesta inmune contra ellos. La memoria del sistema inmune permite prevenir futuras infecciones. Se está investigando en vacunas preventivas (o profilácticas) contra ciertos tipos de cáncer que impiden su desarrollo en una persona sana. Pero también se está investigando en las vacunas terapéuticas, que tratan un cáncer ya existente fortaleciendo las defensas naturales del organismo con el tumor. Las vacunas terapéuticas más prometedoras son las que activan los linfocitos B y T para reconocer y actuar frente a las células del tumor. Los linfocitos B producen anticuerpos, que se unen para inactivar y destruir los invasores externos o las células anormales, y los linfocitos T destruyen las células infectadas o anormales liberando unas sustancias químicas tóxicas que inducen la muerte de las células. El sistema inmune reconoce a los invasores porque llevan unas sustancias llamadas antígenos que son diferentes de los que tienen las células normales del cuerpo, los llamados autoantígenos. Como las células cancerosas son células normales que han mutado pueden llevar tanto antígenos como autoantígenos, con lo que pueden engañar a los linfocitos B y T, y evadir la respuesta inmune. La inmunoterapia contra el cáncer tiene por objeto luchar contra los factores inmunosupresores de los tumores. Las vacunas para el tratamiento del cáncer suelen usar un cóctel de antígenos de células cancerosas, o versiones modificadas de los mismos. Estos antígenos suelen ser proteínas y glicoproteínas que estimulan la respuesta del sistema inmune al tumor. También se usan las terapias genéticas, con moléculas de ADN o ARN que contienen instrucciones genéticas para estos antígenos. El grupo de investigadores liderado por Ugur Sahin, de la Universidad de Johannes Gutenberg, en Mainz, Alemania, propone en su nuevo artículo en Nature el uso de vacunas personalizadas basadas en ARN mensajero que están diseñados de forma específica para el tumor particular del enfermo. Para ello usan el concepto de mutanoma, el repertorio único de mutaciones que presenta un tumor concreto.

Dibujo20150425 T‐cell responses obtained by vaccinating C57BL-6 mice with antigen‐encoding RNA in the B16F10 tumour mode - nature com

Las células del tumor tienen su origen en mutaciones de las células normales de un tejido del paciente. ¿Cómo logran estas nuevas vacunas enseñar al sistema inmune a diferenciar las células anormales de las normales? Las células de los tumores son células del paciente que presentan toda una serie de mutaciones en ciertos genes. Genes como los oncogenes, que promueven la división celular y regulan el crecimiento celular, genes supresores de tumores, que detienen la división celular y provocan la muerte celular (apoptosis), y genes de reparación del ADN, que al fallar implican una alta tasa de acumulación de mutaciones. El sistema inmune puede reconocer y eliminar de manera natural las células tumorales. El nuevo artículo publicado esta semana en la revista Nature, cuyo primer autor es Sebastian Kreiter, de la Universidad de Johannes Gutenberg, Alemania, propone una nueva técnica de inmunoterapia personalizada. Se realiza un análisis bioinformático para identificar entre todas las mutaciones presentes en el tumor, su mutanoma, cuáles pueden maximizar la capacidad de reconocimiento del sistema inmune. Se eligen las mutaciones con mayor grado de expresión génica y con mayor capacidad para acoplarse al complejo mayor de histocompatiblidad de clase dos (MHC II). Las moléculas de ARN mensajero sintéticas que se usan codifican un polipéptido de 27 aminoácidos, donde el aminoácido central en la posición 14 contiene la mutación. Hoy en día se requieren tres semanas desde que se identifican las mutaciones en muestras del tumor hasta que se fabrican las vacunas de ARN mensajero específica para dicho tumor. Lo más interesante del nuevo trabajo es el uso de ARN mensajero en la vacuna en lugar de ADN. Las secuencias específicas de ARN mensajero sintético actúan como neoantígenos que permiten que los linfocitos T detectar y rechazar las células del tumor. La gran eficacia de estas vacunas ha sido comprobada en un grupo de ratones con cáncer de piel, pulmón y colon que mostraron altos niveles de supervivencia respecto a los que no habían sido inmunizados. Todo un gran éxito de la inmunoterapia personalizada. Todavía no se sabe si serán eficaces en humanos. Ya se han iniciado los estudios de laboratorio con tumores humanos. Pero serán necesarios varios años para que se hagan los primeros ensayos clínicos en humanos.

Dibujo20150425 Highly expressed mutations were selected - MHC class II binding score - vaccination of CT26‐Luc tumour‐bearing mice - nature com

Estas nuevas vacunas usan ARN en lugar de ADN, ¿cuáles son las ventajas e inconvenientes que ofrece esta diferencia? La molécula de ADN es mucho estable que la molécula de ARN por lo que la mayoría de los estudios previos en vacunas contra el cáncer estaban basadas en ADN. Sin embargo, para introducir el ADN que codifica neoantígenos en las células del tumor es necesario usar virus que introduzcan el ADN hasta el interior del núcleo de la célula, donde será transcrito a ARN mensajero. Este ARN mensajero abandona el núcleo y pasa al citoplasma donde alcanza los ribosomas para su traducción a proteínas. Las nuevas vacunas evitan el paso por el núcleo. Al usar ARN mensajero pueden alcanzar los ribosomas en el citoplasma e iniciar la producción de los neoantígenos de forma directa. La idea de usar vacunas de ARN se propuso en 1995, pero pocos investigadores la han estudiado porque se pensaba que las moléculas de ARN son poco estables en el citoplasma, además de caras de sintetizar en laboratorio. Pero en los últimos años se ha descubierto que muchas moléculas de ARN son más estables in vivo, en el citoplasma celular, que in vitro, en un tubo de ensayo. Además se han desarrollado nuevas técnicas de vehiculación que permiten proteger estas moléculas en su camino por el cuerpo hasta su destino, las células del tumor. Gracias a ello desde 2012 las vacunas de ARN mensajero están viviendo un momento de esplendor. Si la nueva técnica de inmunoterapia basada en ARN sintético diseñado en base al mutanoma (llamada MERIT por Mutanome Engineered RNA Inmunotherapy) es eficaz en humanos promete revolucionar los tratamientos contra el cáncer. El investigador principal del trabajo, Ugur Sahin, de la Universidad de Johannes Gutenberg, Alemania, nos informa al final de su artículo que está en trámites el inicio de los primeros ensayos con melanoma en pacientes, pero los resultados tardarán unos años en ser publicados.

Dibujo20150425 Immunogenic B16F10 mutations - nature com



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