Francis en #rosavientos: Cómo llega la cocaína al cerebro

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Ya está disponible el audio del podcast de Eureka, mi sección en La Rosa de los Vientos deOnda Cero. Como siempre, una transcripción, unos enlaces y algunas imágenes.

La molécula de cocaína es anfipática, cuando viaja por la sangre se comporta como hidrófila (lipófuga), soluble en agua, y cuando supera la barrera hematoencefálica se comporta como hidrófuga (lipófila). Esta barrera protege al encéfalo de sustancias tóxicas. El mecanismo químicofísico del cambio de propiedades de la molécula de cocaína se ha descubierto gracias al trabajo de investigadores de las universidades de Oxford y Politécnica de Cataluña. Se ha analizado la estructura atómica de esta molécula en disolución usando dispersión de neutrones. El estudio abre la puerta al diseño de fármacos más eficaces para tratar enfermedades cerebrales y para prevenir la entrada de sustancias tóxicas.

El artículo es Andrew J. Johnston, Sebastian Busch, […] Sylvia E. McLain, «Paper On the atomic structure of cocaine in solution,» Physical Chemistry Chemical Physics 2: 991-999 (2016), doi: 10.1039/C5CP06090G. Más información divulgativa en «La estructura atómica de la cocaína desvela cómo actúa en el cerebro,» Agencia SINC, 19 Abr 2016; también recomiendo César Tomé, «Primera imagen por AFM de un enlace de hidrógeno,» Experientia Docet, 08 Oct 2013.

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La molécula de cocaína viaja por la sangre y puede llegar al cerebro atravesando la barrera que lo protege de sustancias tóxias. ¿Se ha descubierto cómo llega la cocaína al cerebro? El sistema nervioso central, incluidos el cerebro y el cerebelo del encéfalo, están protegidos de sustancias tóxicas por la barrera hematoencefálica. Esta barrera está formada por células endoteliales del encéfalo que se acumulan en los capilares sanguíneos, pero que no existen en los capilares de la circulación normal. La barrera hematoencefálica permite el paso del agua, algunos gases, y algunas moléculas solubles en lípidos por medio de difusión pasiva, así como el transporte selectivo de moléculas como glucosa y aminoácidos que son cruciales para el funcionamiento de las neuronas. Muy pocas sustancias, incluidos muchos fármacos y medicinas, pueden atravesar la barrera hematoencefálica. Sin embargo, las moléculas de muchas drogas, como la cocaína, benzoil-metil-ecgonina, un alcaloide cuyo origen es la planta Erythroxylan coca, son capaces de superar esta barrera y llegar al encéfalo. Este alcaloide es altamente adictivo debido a cómo afecta al sistema de recompensa mesolímbico. En concreto, estimula la producción de dopamina, un neurotransmisor asociado al sistema del placer y de la recompensa en el cerebro. En occidente popularizó su consumo el padre del psicoanálisis, Sigmund Freud, a finales del siglo XIX. Freud propuso su uso terapéutico como estimulante y analgésico. Pero los riesgos para la salud de la cocaína obligaron a su ilegalización a principios del siglo XX. La cocaína es una molécula anfipática (también llamada anfifílica) que se puede comportar como hidrófila, soluble en agua, o hidrófuga, insoluble en agua. Cuando viaja por la sangre, la cocaína se comporta como una sustancia hidrofílica, aprovechando su afinidad con el agua. Pero para superar la barrera hematoencefálica, un entorno lipofílico rico en grasas, se comporta como sustancia hidrófuga. La capacidad anfipática de la cocaína le permite adaptarse tanto a entornos hidrofílos como hidrófugos facilitando su entrada en el encéfalo enganchándose a grasas de la membrana de la barrera hematoencefálica.

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Entender el mecanismo que usa la cocaína para llegar al cerebro permitirá diseñar moléculas transportadoras de medicinas que sean capaces de llegar al cerebro para actuar de forma eficaz. Exactamente, ese ha sido el objetivo de los investigadores de varias universidades europeas que han analizado en detalle los cambios en la estructura atómica de la molécula de la cocaína que le permiten atravesar la barrera hematoencefálica de forma directa y efectiva mientras que otras moléculas no pueden. El estudio se ha publicado en la revista científica Physical Chemistry Chemical Physics, y entre los autores está el español Luis Carlos Pardo de la Universidad Politécnica de Cataluña (UPC), junto a colegas de la universidad de Oxford y otros centros británicos y alemanes. Estos investigadores han usado una técnica llamada difracción de neutrones, que permite desvelar la estructura atómica de la molécula de cocaína cuando está en disolución. El estudio ha desvelado el secreto de las propiedades anfipáticas de la cocaína. La cocaína recorre el torrente sanguíneo gracias a sus propiedades hidrofílicas que permiten que se anclen a su alrededor moléculas de agua mediante la formación de los llamados puentes de hidrógeno. Pero no se conocía cómo esta molécula «esconde» sus unidades hidrofílicas para «acceder» a un entorno lipofílico. Los investigadores, encabezados por Sylvia Mclain, de la Universidad de Oxford, han descubierto que para enganchar entre sí sus anclajes químicos hidrofílicos la cocaína usa precisamente moléculas de agua. Por paradójico que parezca, las hidrofilia de esta molécula le permite transformarse en hidrófuga cuando el entorno cambia de hidrófilo a hidrófugo.

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Conocer cómo logra la cocaína atravesar la membrana del cerebro también podría ayudar al diseño de sustancias que protejan al cerebro de la entrada de esta sustancia. Ciertamente, una de las aplicaciones potenciales de la nueva investigación es el diseño de sustancias químicas que protejan el encéfalo y prevengan la entrada de sustancias tóxicas capaces de atravesar la membrana hematoencefálica, como por ejemplo la cocaína. Sin embargo, no parece fácil ya que el mecanismo usado por esta molécula, aunque era desconocido hasta ahora, es extremadamente sencillo. Los puentes de hidrógeno son unos enlaces químicos muy sencillos, pero muy importantes en toda la química de la vida. Por ejemplo, son los responsables de mantener unidas las dos hebras de la hélice del ADN. Un enlace de hidrógeno es una fuerza atractiva entre átomos de distintas moléculas, uno de ellos un hidrógeno unido a un átomo muy electronegativo, que deja al protón del núcleo de hidrógeno “sin el amparo de su electrón”, lo que hace que este protón se vea atraído por los electrones de un átomo electronegativo de otra molécula. Algunas moléculas cambian de conformación química tridimensional en función del entorno en el que se encuentran, por ejemplo, se hidratan enlazándose a moléculas de agua mediante puentes de hidrógeno. Esto es lo que se ha observado en la cocaína en un entorno lipofílico. La cocaína es un pequeña molécula (C17H21NO4) que presenta varios grupos carbonilos (enlaces dobles C=O) que se enlazan con hasta 5 moléculas de agua mediante puentes de hidrógeno. Estas moléculas de agua se encuentran muy cerca de la molécula de cocaína, unos 4 Å, y se localizan en una especie de cavidad en su estructura que las esconde del exterior. Gracias a ello la molécula se comporta como hidrófuga en lugar de hidrofílica. Para estudiar en detalle el cambio de conformación de la molécula se ha usado la fuente de neutrones británica llamada ISIS, situada en el Laboratorio Rutherford Appleton, que usa un sincrotrón para acelerar protones que colisionan contra un blanco dando lugar a un flujo de neutrones. Estos neutrones se dirigen a una muestra de moléculas de cocaína deuteradas, en las que se ha sustituido algún átomo de hidrógeno por deuterio, su isótopo más pesado, que están disueltas en un medio lipófilo. El análisis por ordenador del espectro de difracción por rayos X permite reconstruir la conformación tridimensional de la molécula en detalle.

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Se ha desvelado el misterio de cómo la cocaína llega al cerebro, ¿qué aplicaciones futuras se esperan de este descubrimiento? La mayor dificultad en el tratamiento de muchas enfermedades del sistema nervioso central mediante el uso de fármacos por vía intravenosa es atravesar la barrera hematoencefálica. Las células endoteliales de esta barrera están conectadas a un complejo sistema de proteínas transmembranales que permiten transportar sustancias al cerebro. Se han investigado diferentes estrategias para vehicular fármacos que aprovechen estas proteínas transmembranales. Sin embargo, no es un proceso fácil desde el punto de vista farmacológico. Conocer el mecanismo químico en detalle que permite que la cocaína supere la barrera hematoencefálica sin necesidad de usar ninguna molécula transportadora es un avance de ciencia básica que promete futuras aplicaciones farmacológicas. El mecanismo descubierto es bastante sencillo y se espera que ayude a diseñar nuevos fármacos para tratar enfermedades neuronales que se puedan administrar por vía intravenosa y logren superar la barrera hematoencefálica para alcanzar el cerebro. Además, para el tratamiento de sobredosis de cocaína se podrán diseñar mejores emulsiones de lípidos que amortiguen los efectos de la cocaína dificultando su tránsito a través de la barrera hematoencefálica. Por todo ello se esperan muchas aplicaciones farmacológicas del nuevo descubrimiento, pero como ocurre con muchos avances en ciencia básica, las aplicaciones prácticas tardarán en llegar. Hemos logrado dar el primer paso, pero se requiere mucha investigación futura para lograr las aplicaciones que benefician.

 



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Por Francisco R. Villatoro
Publicado el ⌚ 1 mayo, 2016
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