La inhibición del retrotransposón LINE-1 podría reducir los efectos del envejecimiento celular

Un retrotransposón es un fragmento de ADN capaz de moverse por el genoma. El más conocido es LINE-1, que codifica las proteínas que le permiten copiarse y pegarse en otro lugar. Se publica en Nature un artículo que relaciona LINE-1 con las enfermedades asociadas al envejecimiento en ratones. En las células senescentes se activan mecanismos que promueven la movilización de los retrotransposones LINE-1. Si se inhibe LINE-1 mediante un antiviral (similar a los usados contra el VIH del SIDA) se reducen los efectos asociados al envejecimiento.

Se ha observado que durante el envejecimiento tardío (unas 16 semanas después de la última división celular) fallan los mecanismos que regulan los niveles de dos proteínas, RB1 y FOXA1, que protegen las células contra LINE-1. Las expresión anormal de las proteínas RB1 y FOXA1 permite la activación de LINE-1. Mediante el uso del antiviral lamivudina (3TC) se puede bloquear la transcripción de LINE-1 en ratones entre 20 y 26 meses de edad. Aunque LINE-1 no es la causa del fenotipo celular asociado al envejecimiento, sino su consecuencia, para sorpresa de los investigadores se reducen los efectos visibles del envejecimiento en los ratones.

Por supuesto, hay que tomar con alfileres este descubrimiento realizado en ratones de laboratorio. La extrapolación de este resultado a humanos es aún muy especulativa. Máxime cuando muchos detalles, como el mecanismo por el que se acumula LINE-1 en el citoplasma, son todavía un misterio. El artículo es Marco De Cecco, Takahiro Ito, …, John M. Sedivy, “L1 drives IFN in senescent cells and promotes age-associated inflammation,” Nature 566: 73–78 (2019), doi: 10.1038/s41586-018-0784-9. Más información en Bennett Childs, Jan van Deursen, “Inhibition of ‘jumping genes’ promotes healthy ageing,” Nature 566: 46-48 (2019), doi: 10.1038/d41586-018-07553-0.

[PS] Recomiendo la nota de prensa Mollie Rappe, “HIV drug could treat Alzheimer’s, age-associated disorders,” Brown University, 06 Feb 2019. [/PS]

Se estima que el 42% del genoma humano está formado por retrotransposones. LINE-1 es un retrotransposón que codifica dos proteínas, ORF1, de función desconocida, y ORF2, que actúa como endonucleasa, que corta el ADN donde se encuentra LINE-1, y también como retrotranscriptasa, que transcribe el ARN mensajero a ADN y lo inserta en otra posición.

La senescencia celular se inicia con fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP, siglas de Senescence-Associated Secretory Phenotype) cuando la célula llega a su máxima capacidad proliferativa. Se segregan proteínas inflamatorias, como citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento, proteasas, etc., que perpetúan el estado antiproliferativo y fomentan la eliminación de las células senescentes por el sistema inmune. No se conoce el mecanismo de regulación del inicio de SASP, pero se sabe que interviene la expresión de la proteína IL-1β.

Células de ratón viejo tratado con lamivudina durante 6 meses (26 months + 3TC), de ratón viejo sin tratar (26 months) y de ratón joven (5 months).

En las fases tempranas de SASP hay mecanismos de regulación basados en ARN y proteínas que nos protegen de los efectos perjudiciales de LINE-1; como niveles altos de la proteína represora de la transcripción RB1 y niveles bajos de la proteína activadora de la transcripción FOXA1; los niveles bajo de ARN de LINE-1 entran en el citoplasma donde se retrotranscriben a ADN y se degradan con la proteína TREX1. En las fases tardías de SASP los niveles de RB1 y TREX1 bajan, y los de FOXA1 crecen, resultando un incremento del ADN de LINE-1 en el citoplasma. Una ruta metabólica que implica las proteínas cGAS y STING induce la transcripción de los genes IFN que codifican las proteínas inflamatorias de los interferones IL-1α e IL-1β; así se realimenta el SASP tardío, fomentando sus efectos perniciosos.

La fuente de la eterna juventud es uno de los santos griales de la medicina. No soy experto en estos lares, pero creo que no debemos tener demasiadas esperanzas en el uso de antivirales. La lamivudina (3TC) se ha usado en terapias a largo plazo en enfermos de SIDA sin efectos secundarios importantes (a diferencia de otros antivirales, como la rapamicina). Pero hay que recordar que un efecto secundario de los antivirales es el incremento del riesgo de desarrollar cáncer. Los ratones en este estudio han sido tratados con lamivudina durante seis meses. Se necesitan estudios de más largo plazo para demostrar que no aumenta su riesgo de desarrollar cáncer. Cualquier sugerencia de que prescribir lamivudina puede ser un método para alargar la vida sana en humanos es pura ciencia ficción.



4 Comentarios

  1. Hola, muy interesante el artículo, pero menciona que una retrotranscriptasa convierte el ADN en ARN, cuando es al revés, la retrotranscripción es el paso de ARN ( generalmente vírico) a ADN.
    Saludos

  2. Me recuerda al mecanismo de suicidio celular de Escherichia coli:
    http://curiosidadesdelamicrobiologia.blogspot.com/2012/06/seppuku-bacteriano.html
    Es decir, la muerte celular está preparada por la propia célula constantemente, pero también continuamente es frenada. Si el sistema de freno es dañado o es afectado de alguna manera, el sistema de apoptosis puede continuar y la célula muere
    Por cierto estaría muy bien que Naukas pudiera “fichar” a Manuel Sánchez, el autor del blog del enlace. Está a la altura de este mismo blog o de Eureka

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Por Francisco R. Villatoro
Publicado el ⌚ 7 febrero, 2019
Categoría(s): ✓ Biología • Ciencia • Medicina • Nature • Noticias • Science