In vitro, la mutación D614G de la espícula del coronavirus SARS-CoV-2 incrementa su infectividad

Por Francisco R. Villatoro, el 13 junio, 2020. Categoría(s): Biología • Bioquímica • Ciencia • Noticias • Science • Virología ✎ 13

El coronavirus SARS-CoV-2 muta de forma continua, pero «no hay ninguna indicación de que la infectividad del coronavirus esté cambiando»†. Sin embargo, varios artículos sugieren que hay mutaciones relacionadas con una mayor infectividad in vitro. La última es la mutación D614G de la proteína espicular S del coronavirus. Hasta principios de febrero de 2020, el aminoácido en la posición 614 de esta proteína era un ácido aspártico (Asp o D); desde abril de 2020 es más abundante una glicina (Gly o G). In vitro, la nueva cepa SG614 infecta con mayor eficiencia que la cepa  SD614; sin embargo, la unión de la proteína SG614 con el receptor ACE2 es más débil que para la SD614. Algo paradójico, pero que correlaciona con los datos epidemiológicos, que apoyan que la cepa SG614 contagia de forma más efectiva que la SD614. Parece que el coronovirus está evolucionando en los humanos hacia consolidar la cepa SG614, en detrimento de la cepa SD614, que podría desaparecer.

Por supuesto, debemos tomar con cierto escepticismo las conclusiones de estos investigadores del Scripps Research Institute (Florida, EEUU). Y no solo porque se publiquen en un manuscrito en bioRxiv que aún no ha superado la revisión por pares. La idea de que la mutación D614G incrementa la infectividad del coronavirus lleva rondando entre los expertos desde mediados de marzo. Como sabes, la proteína S se escinde en dos (llamadas S1 y S2) tras la unión al receptor ACE2; el residuo 614 se encuentra al principio de la parte terminal de la proteína S1, que finaliza en el residuo 685.

Un artículo de investigadores indios (Laha et al.) sugiere que favorece la conformación abierta de la proteína S (recuerda que esta proteína tiene dos configuraciones, llamadas abierta y cerrada, y que solo la primera se une al receptor ACE2); sin embargo, el nuevo artículo observa una unión más débil. También se ha sugerido (Korber et al.) que esta mutación dificulta que el sistema inmunitario produzca anticuerpos neutralizantes (afecta a la adquisición de memoria por parte de las células B); pero el nuevo artículo también descarta esta posibilidad en estudios con plasma de pacientes. Sin una explicación estructural convincente, la hipótesis de la mayor infectividad de la nueva cepa deber ser puesta en cuarentena hasta que futuros estudios la encuentren.

El artículo es Lizhou Zhang, Cody B Jackson, …, Hyeryunc Choe, «The D614G mutation in the SARS-CoV-2 spike protein reduces S1 shedding and increases infectivity,» bioRxiv preprint (12 Jun 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.12.148726 (por su impacto en redes tiene toda la pinta de que será aceptado en Nature); también he citado a Sayantan Laha, Joyeeta Chakraborty, …, Raghunath Chatterjee, «Characterizations of SARS-CoV-2 mutational profile, spike protein stability and viral transmission,» bioRxiv, 04 May 2020, doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.03.066266, y a B. Korber,  W. M. Fischer, …, D. C.  Montefiori, «Spike mutation pipeline reveals the emergence of a more transmissible form of SARS-CoV-2,» bioRxiv, 05 May 2020, doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.29.069054.

† Palabras de Andrea Ammon, directora del ECDC (Centro Europeo para la Prevención y Control de Enfermedades), en la entrevista que le realizó Irene Hernández Velasco, ««El virus sigue ahí, esto no ha terminado»», Salud, El Mundo, 13 jun 2020, pág. 20 [web].

[PS 19 jun 2020] Recomiendo el artículo de Ayal B. Gussow, Noam Auslander, …, Eugene V. Koonin, «Genomic determinants of pathogenicity in SARS-CoV-2 and other human coronaviruses,» PNAS (10 Jun 2020), doi: https://doi.org/10.1073/pnas.2008176117, bioRxiv (08 Jun 2020), doi: oi: https://doi.org/10.1101/2020.04.05.026450. [/PS]

[PS 03 jul 2020] Recomiendo B. Korber, W.M. Fischer, …, D.C. Montefiori (Sheffield COVID-19 Genomics Group), «Tracking changes in SARS-CoV-2 Spike: evidence that D614G increases infectivity of the COVID-19 virus,» Cell (02 Jul 2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.043. Ahora mismo la mutación D614 domina sobre la G614 en todo el mundo; se cree que esa dominancia podría ser indicio de que la mutación G614 favorece la adaptación del coronavirus a los humanos; hay ciertos indicios de que la mutación G614 está asociada a mayores cargas víricas en los pacientes; sin embargo, aún no hay indicios de que influya en la severidad de la enfermedad (a pesar de su mayor carga vírica). Un trabajo, sin lugar a dudas, muy interesante. También recomiendo el comentario sobre dicho artículo de Nathan D. Grubaugh, William P. Hanage, Angela L. Rasmussen, «Making sense of mutation: what D614G means for the COVID-19 pandemic remains unclear,» Cell (02 Jul 2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.040. [/PS]

La epidemiología molecular permite trazar la fecha probable de la aparición de una mutación. Esta figura de la web NextStrain nos muestra que la mutación D614G fue observada por primera vez en el genoma de una muestra de un paciente obtenida el 28 de enero 2020; además, se estima que apareció por primera vez alrededor del día 20 de enero de 2020 (el intervalo de confianza al 95% C.L. está entre el 29 de diciembre de 2019 y el 22 de enero de 2020). La mutación del aminóacido D614G corresponde a la mutación del nucleótido A23403G (una adenina que muta a una guanina). Como puedes observar hay 1830 genomas mutados entre los 2730 en NextStrain, es decir, un 67% en esta base de datos. En el manuscrito en bioRxiv se redondea hacia arriba a un 70%, como puedes ver en la figura que abre esta entrada.

Como puedes imaginar, siendo la segunda mutación con mayor entropía (0.632) —la mutación con mayor entropía está en el codón 314 de la poliproteína ORF1b— la mutación D614G ha atraído la atención de muchos investigadores. Por ello se han publicado muchos artículos desde principios de mayo tratando de dilucidar su posible papel en la infectividad del coronavirus. Permíteme que te destaque dos de ellos (uno a favor del nuevo trabajo y otro en contra).

El artículo de Chandrika Bhattacharyya, Chitrarpita Das, …, Nidhan K. Biswas, «Global Spread of SARS-CoV-2 Subtype with Spike Protein Mutation D614G is Shaped by Human Genomic Variations that Regulate Expression of TMPRSS2 and MX1 Genes,» bioRxiv (05 May 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.04.075911, incluye esta preciosa ilustración. La mutación D614G permitiría un nuevo sitio de escisión S1/S2 mediado por la elastasa (una serina proteasa) cercano al punto de escisión S1/S2 convencional mediado por la TMPRSS2; así el coronavirus tendría una segunda vía para la fusión de su membrana con la de la célula huésped.

Además, hay una mutación en la proteína TMPRSS2 (SNP rs35074065, que corresponde al borrado o deleción de un nucleótido) que es raro entre los asiáticos, pero es común entre los europeos y norteamericanos. Dicha mutación en TMPRSS2 interfiere con la unión de un factor de transcripción represor (IRF2), sin penalizar la de uno activador (IRF1); este mecanismo podría explicar la mayor infectividad, la mayor inflamación y el mayor daño en el tejido infectado. Por desgracia, no me consta que dichas conclusiones hayan sido confirmadas por estudios posteriores.

Más aún, ignoro la razón, pero ni siquiera se cita este trabajo del 5 de mayo en el nuevo manuscrito del 12 de junio que motiva esta entrada. Hypotheses non fingo. Aún así, ha motivado algunos estudios filogenéticos posteriores, como Sandra Isabel, Lucía Graña-Miraglia, …, Susan M. Poutanen, «Evolutionary and structural analyses of SARS-CoV-2 D614G spike protein mutation now documented worldwide,» bioRxiv (08 Jun 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.08.140459. Se estudia su origen evolutivo usando 1499 genomas; nació en Europa entre el 10 y el 25 de enero de 2020 y se extendido por todo el mundo; un estudio in silico parece indicar que es una mutación neutra para la función de la proteína (lo que contradice lo que afirma el nuevo artículo in vitro).

En resumen, un nuevo artículo que reivindica la mutación D614G como relevante en la infectividad del coronavirus que habrá que seguir. Yo creo que debemos tomar sus conclusiones con cierto escepticismo. Hay que esperar a que se confirmen de forma independiente. Aún así, lo más relevante es que cada día se descubre algo nuevo sobre el nuevo coronavirus. La ciencia en acción es apasionante.



13 Comentarios

    1. Por contestarme a mí mismo: se me ocurre que sea la entropía de Shannon considerada la mutación como variable binaria y estimando su probabilidad por la frecuecia empírica.

      ¿Es simplemente así?

    2. La mutación es un cambio, y la entropía no se define sobre cambios, sino sobre estados. Tiene más sentido hablar de la entropía de un genoma, para lo cual seguramente haya definiciones hechas por especialistas. Mas que la que tu propones, seguramente tenga más sentido tomar el logaritmo del número de configuraciones genéticas que dan lugar a un mismo (desde el punto de vista macroscópico) individuo.

      Como curiosidad a este respecto, la explosión cámbrica es un corto periodo (en términos relativos) hace 500 millones de años en el que la incipiente vida multicelular dio rápidamente lugar a una diversidad natural tremendamente superior a la actual. Las razones no están totalmente claras. Una de las posibles razones es que los genomas han perdido capacidad de diversificación con el paso del tiempo. Me pregunto si tal capacidad de cambio podría verse reflejada en la variación de las prioridades estadísticas del genoma, tales como su entropía (por ejemplo, genomas antiguos teniendo mas entropía y por tanto mas potenciales nuevos estados accesibles mediante pequeñas mutaciones). Sin embargo, esto es algo que seguramente nunca pueda ser estudiado pues no disponemos de genomas de más allá de 50000 años, y aquí hablábamos de variaciones sobre cientos de millones de años.

      1. En nextstrain podéis ver que que se trata de una entropía de Shannon basada en la frecuencia los casos analizados que contiene esa mutación. (O eso creo). Se mediría como S=-f(m)*log(f(m)) donde f(m) es la frecuencia de la mutación m encontrada en el conjunto de muestras analizadas.

  1. Desde el punto de vista de la selección natural estos cambios a donde llevan al virus? que dice la literatura al respecto? me imagino que las mutaciones de este tipo de virus de Arn vienen siendo estudiadas ya hace mucho tiempo y en base a ello se pueden hacer algunas proyecciones.

    1. Baran, por desgracia, muy poca gente ha estudiado las mutaciones del coronavirus SARS-CoV-1, y poca gente ha estudiado las de MERS-CoV y las de los coronavirus responsables de resfriados. Por desgracia, el gran interés en estudiar la evolución de estas mutaciones en sarbecoronavirus (y en general en betacoronavirus) surgió en enero de este año.

  2. Hola Francis,
    ¿Hay datos de mortalidad de uno y otro?
    ¿Es posible que 614 G tenga menos mortalidad que 614 D y a la vez pueda infectar a los huéspedes de forma asintomática y por tanto tenga una ventaja competitiva para que se difunda mas ya que es mas difícil de filtrar?
    Muchas gracias por tu labor divulgativa!

  3. Hola. Hoy di abasta pagar 6000 euros y te publican en open acces lo que quieras. Luego, Lancet o Biorevx o como se diga, si tu artículo es un truño, lo retiran y se disculpan,mpero el dinero se lo quedan.

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