El posible acoplamiento del coronavirus SARS-CoV-2 al receptor NRP1 en las células humanas

Por Francisco R. Villatoro, el 12 junio, 2020. Categoría(s): Biología • Bioquímica • Ciencia • Medicina • Noticias • Science • Virología ✎ 12

La proteína espicular S del coronavirus SARS-CoV-2 se acopla al receptor humano ACE2 de la célula que infecta. Se han publicado dos manuscritos (aún sin superar la revisión por pares) que sugieren que también se acopla a otro receptor humano, la neuropilina NRP1, que aparece en las células de las arterias y venas. Peter Cullen y Yohei Yamauchi, ambos de la Universidad de Bristol (Reino Unido), lideran un estudio que muestra el acoplamiento entre las proteínas S y NRP1, mientras que Mikael Simons, de la Universidad Técnica de Múnich, Alemania, lidera otro que muestra que los anticuerpos que se acoplan a NRP1 son capaces de bloquear la infección del coronavirus en células humanas in vitro.

La proteína S del SARS-CoV-2 se diferencia de la del SARS-CoV en que presenta un sitio de escisión S1/S2 mediado por la furina (una convertasa proproteína que actúa como proteasa humana). Dicho sitio está caracterizado por cuatro aminoácidos, el motivo RRAR (Arg-Arg-Ala-Arg), en la parte final de la secuencia de S1. Una vez realizada la escisión, dicho motivo puede ligarse a receptores de la célula huespéd. Cullen, Yamauchi y sus colegas muestran que, in silicio, la proteína S1 terminada en RRAR se puede acoplar a la neuropilina humana NRP1 (en concreto, el residuo R685 de S1 con el T316 de NRP1); se suele llamar secuencia terminal tipo C (C-end-R) a las que se unen a NRP1 y NRP2. Varios estudios de mutagénesis in vitro confirman que S1 puede ligarse a NRP1. Este segundo mecanismo de ligadura del coronavirus a la célula huésped reforzaría la unión y facilitaría la entrada en el citoplasma; así, incrementaría la infectividad de SARS-CoV-2 respecto a SARS-CoV. Por tanto, podría ser una nueva diana terapéutica para los estudios de docking  con fármacos reposicionados contra la COVID-19.

Simons y sus colegas han usado lentivirus pseudotipados con la proteína S del SARS-CoV-2 para infectar células HEK-293T, que no expresan la proteína ACE2; estos lentivirus se usan como vectores ideales para estudiar la entrada de virus en células. Para la infección se requiere adicionar plásmidos que codifican las proteínas ACE2, TMPRSS2 y NRP1. La infección añadiendo NRP1 y TMPRSS2 es débil salvo que se añada ACE2. También han usado anticuerpos monoclonales que bloquean el dominio b1b2 de NRP1, que media la unión a los extremos C-end-R. Además se ha verificado que la proteína NRP1 se expresa en las células humanas infectadas por SARS-CoV-2 usando un análisis del transcriptoma de células individuales (Single Cell RNA-Seq). El receptor NRP1 se expresa de forma abundante en el epitelio respiratorio, olfatorio y en el sistema nervioso central; así podría explicar la anosmia, o pérdida de olfato, de los contagiados con COVID-19, así como la invasión del sistema nervioso central.

Sin lugar a dudas dos investigaciones muy prometedoras, pero que habrá que esperar a que sean confirmadas de forma independiente por otros investigadores. Los artículos son James L. Daly, …, Peter J. Cullen, Yohei Yamauchi, «Neuropilin-1 is a host factor for SARS-CoV-2 infection,» bioRxiv preprint (05 Jun 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.05.134114; Ludovico Cantuti-Castelvetri, Ravi Ojha, …, Mikael Simons, «Neuropilin-1 facilitates SARS-CoV-2 cell entry and provides a possible pathway into the central nervous system,» bioRxiv preprint (07 Jun 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.07.137802. Recomiendo el breve resumen «Virus conscripts a pair of human proteins to invade cells,» Nature News, 11 June 2020.

En este blog te recomiendo leer «La estructura 3D de la glicoproteína espicular del coronavirus SARS-CoV-2», LCMF, 24 feb 2020, donde se muestra el mecanismo simplificado de la entrada del coronavirus en la célula huésped, y «Cómo se une el coronavirus SARS-CoV-2 al receptor ACE2 de la célula huésped», LCMF, 31 mar 2020, donde se ofrecen detalles de la unión con ACE2.



12 Comentarios

  1. Francis,
    El día 11 de junio y en la revista PNAS (Procededing of the National Academy of Sciences of the United States of America) figura artículo «Identifying airborne transmission as the dominant route for the spread of COVID-19» elaborado por Renyi Zhang, Yixin Li, Annie L. Zhang, Yuan Wang, and Mario J. Molina.
    Solicito tu mayor y mejor criterio, ya que el estudio y sus consecuencias son muy importatntes para conocer mejor la pandemia originada por SARS-CoV-2.

    https://www.pnas.org/content/early/2020/06/10/2009637117

    Saludos.

    1. Es un artículo con muchas limitaciones que ya ha sido muy criticado. La principal es utilizar correlaciones lineales cuando la evolución se sabe que no es lineal ni siquiera sin tomar medida alguna. Pero hay más, como que los efectos son inmediatos a las intervenciones, cuando deberían retrasarse unos días. En uno de los casos casi parece ser incluso anterior a la medida. Otro problema es el cherry picking a la hora de seleccionar países, por ejemplo si hubieran incluido a España, los resultados hubieran sido otros (en España la reducción de casos ha sido muy anterior a la introducción de las mascarillas).

      Una de las limitaciones más importantes es el hecho de que la efectividad de las mascarillas no implica transmisión aérea. Al menos no lo que la comunidad científica entiende por transmisión aérea, separándolo de la tranmisión por gotículas (por mucho que estas vayan por el aire). Está más referido a aerosoles.

      Son varios los que piensan que van a tener que retractarlo, es un ejemplo de mala ciencia.

  2. Que sucede con el sistema inmune de los asintomaticos como actúa la proteína especular s del virus .interesante el artículo de porque se pierde el sentido del gusto

    1. No se sabe qué diferencia a los asintomáticos de los presintomáticos. No se sabe si tiene algo que ver con el sistema inmunitario. Se han publicado varias hipótesis, entre ellas, que un contagio reciente con otros coronavirus (p.ej. resfriados) puede haber ayudado a los primeros, pero los indicios existentes a día de hoy son muy débiles.

  3. Se está produciendo una plétora de posibles mecanismos alternativos por los que Sars-Cov-2 se fija a las células, de tal modo que ACE2 está quedando como una opción más, cuando en realidad siempre ha sido el receptor canónico para este virus y su primo cecano, el Sars1. En otro comentario mío, que no logro recuperar, ya hablé de las integrinas celulares como posibles moléculas de acople. No me consta que este extremo se haya investigado experimentalmente. Incluso hay quien aboga porque este virus pueda fijarse a DPP4, como MERS. Ahora sale esto de la neuropilina, a la que el virus podría unirse mediante su secuencia polibásica de clivaje PRRARS. No se si hay que ir tan lejos. Esa secuencia conforma un típico motivo de unión a GAG, como, por ejemplo, heparan sulfato. En efecto, la secuencia de aminoácidos XBBXBX, a la que parece ajustarse, sería más que suficiente para que el virus pudiera adherirse a los glicanos que recubren las células. En este sentido, recurrir a una molécula un tanto exótica, como la neuropilina, se me antoja complicar aun más el tema. Pero, en fín, habrá que leer el artículo y ver. Lo malo es que en una época como la actual, aquejada de hiperinflación de publicaciones hechas aprisa y corriendo, y no siempre acompañadas de un aura de honestidad intelectual intachable, uno ya no sabe a qué atenerse. Muchas gracias por el artículo.

      1. Estimado Francis: ambas referencias remiten al mismo comentario. Yo me refería a uno anterior, en el que introduje el tema y aporté la bibliografía más nueva entonces. Pero no te preocupes. He logrado encontrar mi primer comentario por otro procedimiento. Encantado de dialogar contigo y muchas gracias por todo tu trabajo.

    1. Hola Paco, gusto leerte.

      Cuando dices que esta secuencia es polibasica significa que esta muy cargada positivamente¿ podrias decirme la secuencia de esos seis aminoácidos. hay alguna secuencia mas corta, d 4 aminoácido¿ esta cerca de la PCF ( proteína de corte de Furina).
      Gracias.
      https://drlopezcorbalan2.blogspot.com/

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