Recordarás que en junio fue noticia la relación con la severidad de la COVID-19 de tu grupo sanguíneo AB0 y la parte neandertal de tu genoma. Se obtuvo gracias a un estudio de asociación de genoma completo (GWAS) con 1980 personas en España e Italia. Se publicó en NEJM el análisis de 8 582 968 SNP (polimorfismos de un único nucleótido) de 835 pacientes de COVID-19 y 1255 controles. Se asociaron dos locus con la severidad: 3p21.31 con valor-p = 1.15 × 10−10 (genes SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6 y XCR1) y 9q34.2 con valor-p = 4.95 × 10−8 (grupo sanguíneo ABO); solo el primero supera el criterio de Bonferroni (valor-p < 5.8 × 10−9)(*). Recordarás que muchos medios destacaron la relación con el grupo sanguíneo, aunque otros no olvidaron la relación con nuestro genoma neandertal.
Svante Pääbo, el eterno candidato a Premio Nobel por la paleogenómica, junto a Hugo Zeberg, publica en Nature el análisis del locus en el cromosoma 3 y su relación con el genoma neandertal. Quizás sorprenda que este estudio GWAS solo esté firmado por 2 autores, cuando el estudio en NEJM estaba firmado por 128; la razón es que se limita a interpretar los resultados ya publicados por otros a ojos de la paleogenómica (eso sí, incluyendo otro análisis de 3199 hospitalizados por COVID-19 de todo el mundo publicado en European Journal of Human Genetics). Quizás te preguntes si el reanálisis de datos de otros merece ser publicado en Nature. Seguro que la fama de Pääbo ha tenido mucho peso en la decisión. La conclusión del nuevo trabajo es que un segmento de ~50 kb (kilobases) asociado a la severidad de la COVID-19 lo hemos heredado de los neandertales y denisovanos; dicho segmento se encuentra en ~50 % de la población del Sur de Asia y en ~16 % de los europeos actuales.
El nuevo artículo es Hugo Zeberg, Svante Pääbo, «The major genetic risk factor for severe COVID-19 is inherited from Neanderthals,» Nature (30 Sep 2020), doi: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2818-3, bioRxiv preprint 186296 (03 Jul 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.03.186296. Se analizan los datos publicados en The Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure (David Ellinghaus et al.), «Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure,» The New England Journal of Medicine (17 Jun 2020), doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283, bioRxiv preprint 20114991 (02 Jun 2020), cuyo título original era «The ABO blood group locus and a chromosome 3 gene cluster associate with SARS-CoV-2 respiratory failure in an Italian-Spanish genome-wide association analysis», doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.31.20114991, y en The COVID-19 Host Genetics Initiative, «The COVID-19 Host Genetics Initiative, a global initiative to elucidate the role of host genetic factors in susceptibility and severity of the SARS-CoV-2 virus pandemic,» European Journal of Human Genetics 28: 715-718 (13 May 2020), doi: https://dx.doi.org/10.1038/s41431-020-0636-6.
(*) La corrección de Bonferroni afirma que si se analizan N caracteres el criterio de valor-p < 0.05 debe ser corregido a valor-p < 0.05/N. En los estudios GWAS se suele tomar N = 106 (asumiendo que el número de SNPs es del orden de un millón), con lo que se suele tomar como significativo un valor-p < 5 × 10−8 (valor usado en el artículo de NEJM). Sin embargo, si N = 8.58 × 106, la corrección de Bonferroni requiere un valor-p < 5.8 × 10−9.
El análisis GWAS de Zeberg y Pääbo se resume en esta figura (observa que usan como corrección de Bonferroni un valor-p < 5 × 10−8). Solo el locus 3p21.31 es significativo, con un odds ratio de 1.6 (el intervalo de confianza es 1.42–1.79 al 95 %); por cierto, odds ratio no se suele traducir y cuando se hace se suele usar razón de posibilidades. Un odds ratio es significativo cuando es mayor de la unidad y cuanto más grande sea más significativa es la asociación. Como puedes ver, se descarta la asociación con el grupo sanguíneo, que deberías borrar de tu memoria (se han publicado tantas cosas en los últimos nueve meses que tenemos que borrar de nuestra memoria…).
El locus 3p21.31 (como su nombre indica) se encuentra en el cromosoma 3 (chr3: 45 859 651–45 909 024, hg19); en esta figura se marca en rojo las variantes genéticas que se encuentran en el genoma neandertal Vindija 33.19 (con ~50 000 años de antigüedad, aislado en Croacia, Sur de Europa); la barra en color negro marca los 13 SNPs más significativos, 11 homocigóticos al haplotipo neandertal de Vindija 33.19; además, 3 son homocigóticos con los haplotipos de Altai (con ~120 000 años) y Chagyrskaya (con ~50 000 años), ambos aislados en las Montañas de Altai, Sur de Siberia.
¿Hemos heredado ese locus de los neandertales? La estimación de Zeberg y Pääbo es que la probabilidad de que el locus de 333.8 kb tenga su origen en un ancestro común a humanos modernos y neandertales tiene un valor-p = 1.6 × 10−26; además, se excluye que el haplotipo de 49.4 kb de tipo neandertal derive de un ancestro común con un valor-p = 0.0009. La comparación del locus 3p21.31 con los 5008 haplotipos del Proyecto 1000 Genomas ofrece un árbol filogenético (ver la figura que abre esta pieza) que también apoya la hipótesis de que el haplotipo asociado a la severidad de la COVID-19 está heredado del genoma neandertal.
Zeberg y Pääbo concluyen que el locus asociado a la severidad a la COVID-19 tiene su origen en la hibridación entre humanos modernos y neandertales (y denisovanos) hace ~50,000 años. El análisis de los genomas del Proyecto 1000 Genomas indica que dicho haplotipo está casi ausente en África, tiene una frecuencia del 30 % en el Sur de Asia, un 8 % en Europa, un 4 % en América y frecuencias más bajas en el Este de Asia. El lugar del mundo con mayor frecuencia es Bangladesh, donde el 63 % de la población tiene al menos una copia y el 13 % es homocigótico para este haplotipo.
Por cierto, entre los 13 SNPs en 6 genes asociados a la severidad de la COVID-19 no se sabe cuáles son los más relevantes para este carácter. Tampoco se sabe si sus efectos están relacionados con el genoma del coronavirus SARS-CoV-2, o bien con la respuesta del sistema inmunitario a esta enfermedad; incluso podría ocurrir que la asociación también se observe para otras enfermedades producidas por coronavirus o por otros patógenos. Pero lo que concluye el nuevo artículo es que algunos SNP que han llegado a nuestro genoma por hibridación con los neandertales están asociados a la severidad de la COVID-19.
[PS 19 oct 2020] Un estudio danés muestra tener el grupo sanguíno O reduce un poquito el riesgo relativo de contraer la infección por SARS-CoV-2. Más información en Mike Bogetofte Barnkob, Anton Pottegård, …, Torben Barington, «Reduced prevalence of SARS-CoV-2 infection in ABO blood group O,» Blood Advances 4: 4990-4993 (14 Oct 2020), doi: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020002657.
Otro estudio similar (aunque con una cohorte pobre) relaciona el grupo sanguíneo A y AB con un mayor riesgo relativo de requerir ventilación mecánica y un mayor número de días de UCI en comparación con los grupos O y B. El artículo es Ryan L. Hoiland, Nicholas A. Fergusson, …, Mypinder S. Sekhon, «The association of ABO blood group with indices of disease severity and multiorgan dysfunction in COVID-19,» Blood Advances 4 : 4981-4989 (14 Oct 2020), doi: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020002623. [/PS]
He leído con curiosidad el artículo de Hugo Zeberg y Svante Pääbo a que hace referencia esta pieza y me ha surgido una duda importante acerca del caracter deletéreo para sus portadores que supone cierto haplotipo de orígen neandertal en el curso de la infección por Sars-CoV-2. Se supone que, por lo que he podido entender, que portarlo empeora el pronóstico de la Covid-19. Ponen como ejemplo el caso de los nacidos en Bangladesh y que residen en UK, donde los infectados por el virus tendrían dos veces más riesgo de morir con respecto a la población general de su entorno. Ello se debería a que algo más de la mitad de los nativos de esa nación asiática son portadores del haplotipo de riesgo. La conclusión más lógica sería suponer que la Covid-19 debería estar haciendo estragos en Bangladesh. Pues bien, echando un vistazo a los datos oficiales se observa que la tasa de mortalidad por cien mil habitantes en ese pais es del 3.3, mucho menor que la cifra del 7.4 en la vecina India. Debe haber muchos otros factores, aparte de los determinantes genéticos, en el pronóstico de la infección en este pais. Por ejemplo, la baja insolación habitual que se da en UK podría resultar perjudicial para sujetos de piel más bien oscura en lo tocante a la producción de vitamina D. Hay estudios que muestran que aportar vitamina D a los pacientes ingresados por Covid-19 les reduce significativamente la posiblidad de acabar en la UCI. Esto podría ayudar a explicar los datos aportados en el artículo con respecto a los bangladesíes residentes en UK.
He leído con curiosidad el artículo de Hugo Zeberg y Svante Pääbo a que hace referencia esta pieza y me ha surgido una duda importante acerca del caracter deletéreo para sus portadores que supone cierto haplotipo de orígen neandertal en el curso de la infección por Sars-CoV-2. Se supone, por lo que he podido entender, que portarlo empeora el pronóstico de la Covid-19. Ponen como ejemplo el caso de los nacidos en Bangladesh y que residen en UK, donde los infectados por el virus tendrían dos veces más riesgo de morir con respecto a la población general de su entorno. Ello se debería a que algo más de la mitad de los nativos de esa nación asiática son portadores del haplotipo de riesgo. La conclusión más lógica sería suponer que la Covid-19 debería estar haciendo estragos en Bangladesh. Pues bien, echando un vistazo a los datos oficiales se observa que la tasa de mortalidad por cien mil habitantes en ese pais es del 3.3, mucho menor que la cifra del 7.4 en la vecina India. Debe haber muchos otros factores, aparte de los determinantes genéticos, en el pronóstico de la infección de los habitantes de Bangladesh cuando residen fuera de su nación de orígen. Por ejemplo, la baja insolación habitual que se da en UK podría resultar perjudicial para sujetos de piel más bien oscura en lo tocante a la producción de vitamina D. Hay estudios que muestran que aportar vitamina D a los pacientes ingresados por Covid-19 les reduce significativamente la probabilidad de acabar en la UCI. Esto podría ayudar a explicar los datos aportados en el artículo con respecto a los bangladesíes residentes en UK.