«El 24 de enero de 2020 había menos de mil casos confirmados de la nueva enfermedad a escala internacional. El 25, Uğur y Özlem se habían comprometido en privado a crear una vacuna. Para la noche del domingo 26, Uğur había diseñado ocho vacunas candidatas distintas y esbozado los planes técnicos para fabricarlas. El primer caso de SARS-CoV-2 en Alemania se confirmó el día siguiente. Para entonces, BioNTech ya había empezado un proyecto que requería contratar a cientos de empleados y gastar millones de euros para desarrollar una vacuna utilizando una plataforma no probada contra una amenaza aún sin nombre. [La] vacuna va camino de convertirse en el fármaco de mayor éxito comercial de la historia. [Los] logros de BioNTech figuran entre los más importantes de la historia de la medicina y la economía. [La] compañía, cuya deuda ascendía a 500 millones de euros a principios de 2020, espera ingresar 16.000 millones de euros con los contratos de suministro de vacunas, sólo en 2021».
La aventura científica y sobre todo empresarial que llevó a la vacuna de Pfizer/BioNTech contra la COVID-19 es fascinante. Nos la cuenta con multitud de detalles y anécdotas Joe Miller (con Özlem Türeci y Uğur Şahin), «La vacuna. La carrera para desarrollar una vacuna contra la COVID-19», Deusto (2022) [319 pp.], traducido por Verónica Puertollano. No es un libro sobre la ciencia detrás de la vacuna, que se describe aunque de forma colateral, sino sobre la odisea humana que supuso lograr lo que parecía imposible, desarrollar una vacuna en menos de un año usando una tecnología novedosa con la que nunca antes se había fabricado una vacuna. Si te interesa cómo se gestó esta proeza, con énfasis en los detalles empresariales, sin lugar a dudas este libro es el tuyo. Además, es un libro muy bien escrito y que se lee muy fácil (la traducción es muy aceptable).
Joe Miller es corresponsal del Financial Times, luego su conocimiento sobre la ciencia de la vacuna se limita a lo que ha aprendido en sus conversaciones con Özlem Türeci, Uğur Şahin y otros científicos de BioNTech. Su esfuerzo por hacer fácil lo difícil es muy loable. Pero lo que más destaca de su libro es la parte de gestión corporativa y financiera. Con seguridad los aficionados a la divulgación económica disfrutarán mucho más que los aficionados a la divulgación científica. Una descripción apasionante del funcionamiento interno de una biotecnológica liderada por científicos. Por ello te recomiendo este libro si te interesa conocer los entresijos de una de las hazañas que ya han pasado a la historia de la medicina y de la economía.
El libro contiene diez capítulos y se inicia con una «Nota de Joe Miller [pp. 9-10] en la que el autor confiesa que «escribir un libro sobre una pandemia, durante una pandemia, fue una experiencia surrealista». Sigue con el breve «Prólogo: El milagro de Coventry. Fue un pinchazo que se vio en todo el mundo» [pp. 11-13]. El capítulo 1, «El brote» [pp. 15-46] nos cuenta cómo Uğur Şahin embarcó a su empresa BioNTech en el desarrollo de una vacuna acompañado de Özlem Türeci. «La pareja, hoy cómplices en la ciencia, los negocios y la vida, nunca ha tenido televisor y se ha mantenido apartada de las redes sociales; han preferido confiar en las selectas publicaciones online que han considerado dignas de su atención. [Era] 24 de enero, y el año 2020 empezaba con calma en Alemania. [Una] noticia despertó cierto interés en Uğur. [La] empresa que había fundado con Özlem once años antes, BioNTech, se había embarcado en varios proyectos para desarrollar vacunas contra la gripe, el VIH y la tuberculosis. En cambio, los virus, que eran un incordio, sólo preocupaban ligeramente a este médico de cincuenta y cuatro años. [En] aquel momento, Uğur aún era bastante ajeno a los sucesos de Wuhan».
Pero un artículo sobresaltó a Uğur. «A diferencia del brote de SARS-CoV de 2002, éste era un patógeno que podría viajar sin ser detectado entre personas completamente sanas. [El] cerebro de Uğur empezó a acelerarse. [Si] este nuevo virus podía circular de incógnito, [se] volvería incontrolable en cuestión de días. [Todo] contacto humano sería peligroso, lo que causaría desgarros en las familias, las sociedades y la economía mundial. Esta extraordinaria revelación, que cualquier observador casual habría rechazado de plano en ese momento, demostró ser profética sólo meses después. [Él] estimó una tasa de transmisión entre 2 y 7 [el R0 de la infección]. Según esta proyección, Uğur y su familia podrían correr tanto peligro como los habitantes de Wuhan».
El autor nos cuenta la historia del nacimiento de la empresa BioNTech basada en el ARN mensajero (ARNm), un «ARN «molesto». Muchos de los [científicos] que persistieron con el ARNm fueron condenados al olvido académico. Haciendo caso omiso al consenso, Uğur y Özlem vieron un extraordinario potencial en este patito feo. [En] octubre de 2018, BioNTech [ya] había tratado a más de cuatrocientos pacientes de cáncer con tecnología de ARNm, y se habían iniciado varios ensayos clínicos en Alemania, Estados Unidos, Reino Unido y otros lugares». Según Uğur, en la pandemia «los fármacos de ARNm podrían acudir al rescate; en particular si, como él empezaba a creer, el coronavirus resultaba ser un blanco relativamente fácil. [Su] proteína espicular [era] la mejor diana para una vacuna».
El capítulo 2, «El proyecto Lightspeed» [pp. 47-82], nos cuenta que «el personal de BioNTech se había acostumbrado a recibir una «sorpresa de enero» cada año, cuando Uğur volvía de las vacaciones navideñas. [Esta] vez era diferente. [Su] último proyecto no consistía en probar una nueva idea, sino en ejecutarla. La empresa usaría todos los recursos disponibles para responder al brote de una enfermedad infecciosa en tiempo real, desde ese mismo día». Les dijo «no podemos poner todos nuestros huevos en una cesta y probar sólo una vacuna candidata. […] Debemos construir y probar varias vacunas en paralelo». Le contó a los altos directivos de su empresa que en el proyecto Lightspeed (a la velocidad de la luz) «no podía haber ninguna pausa en los primeros experimentos; [se] establecerían turnos para asegurar que se trabajase las venticuatro horas del día». Este capítulo nos cuenta cómo se embarcó a Pfizer en el proyecto, con quien BioNTech había firmado una acuerdo en 2018 para desarrollar una vacuna antigripal de ARNm.
Los capítulos que contienen más ciencia son el tercero y el cuarto. El capítulo 3, «Las incógnitas» [pp. 83-109], nos explica con varias metáforas cómo funciona el sistema inmunitario y cómo algunas vacunas producen una «potenciación dependiente de anticuerpos» (PDA). «Para reducir las posibilidades de un desastroso efecto PDA, [la] espícula diseñada tendría que coincidir con una forma particular de la espícula». Uğur descubrió que Barney Graham podría tener la clave. «Al sustituir estratégicamente sólo dos de los aminoácidos en la secuencia genética de la protuberancia, pudo estabilizar la proteína espicular y provocar una respuesta de los anticuerpos mucho más fuerte». Graham «ya estaba colaborando con Moderna, [que] había anunciado a bombo y platillo que estaba trabajando en una vacuna contra el coronavirus. [Pero] le facilitó a Uğur, sin reservas, toda la información que éste necesitaba: el equivalente molecular de la combinación de una caja fuerte».
La clave era elegir entre una vacuna que usara la espícula completa o que solo usara el «dominio de unión al receptor», o DUR (más conocido como RBD, por sus siglas en inglés). «Graham intentó convencer a Uğur de que desarrollara una vacuna centrada en el DUR. [Pues] Moderna se había decidido por la espícula completa, y su razonamiento fue que sería mejor para el mundo que alguien probara la opción alternativa, por si ésta resultaba ser superior. No sabía entonces que BioNTech iba a probar todas las opciones. [El] equipo Lightspeed tendría que completar las tareas en paralelo. El mantra del proyecto era: «Primero la más rápida, después la mejor», dijo; BioNTech no esperaría a la construcción perfecta. [Su] objetivo para el inicio de la investigación clínica era claro: «Tenemos que empezar en abril»».
El capítulo 4, «Los biohackers del ARNm» [pp. 111-142], nos cuenta cómo Uğur y Özlem se interesaron en la inmunología y en la tecnología del ARNm. «Una de las ventajas del ARNm como plataforma de vacuna es que sirve como adyuvante natural. La razón es simple. Las amenazas a la humanidad más antiguas conocidas eran los virus compuestos de ARN. [Las] células del cuerpo han desarrollado [muchas] defensas frente a estos intrusos. […] Uğur y Özlem pensaban que la llamada «actividad adyuvante intrínseca» sería de gran ayuda parar el desarrollo de vacunas. Sin embargo, aunque la promesa estaba ahí, las vacunas de ARNm seguían siendo diamantes en bruto, y era muy difícil modular su eficacia. Uğur y Özlem llevaban décadas intentando que pasaran a la acción las células T [(los linfocitos T). En] 2006, tras combinar varios ajustes en un esqueleto de ARNm, la pareja y su equipo lograron provocar una respuesta inmunitaria cinco mil veces mayor con una cadena de ARNm. Uğur presentó los datos de este logro en un concurso a nivel nacional. [Su] premio fue una financiación de 6 millones de euros. [Se] había colocado la piedra angular de BioNTech».
El autor aprovecha para contarnos de forma breve la historia de Katalin Karikó y Drew Weissman. «Al sustituir la U (de uridina) en el código del ARNm por una alternativa natural, como la metilpseudouridina, la molécula activaba su «modo sigiloso»; es decir, que no era detectada por los receptores innatos del sistema inmune. A pesar de este gran avance, patentado en 2006, Katalin siguió sufriendo humillaciones profesionales. [En 2013,] Katalin viajó a BioNTech para conocer a Uğur. [Habló] con él durante horas, compararon notas sobre su pasión común y él le pidió que se incorporara a la empresa. Al cabo de unos meses, BioNTech anunció que se unía como vicepresidenta».
«Las pruebas» [pp. 143-166], el quinto capítulo, nos cuenta los ensayos de la vacuna en animales liderados por Annete Vogel, contratada en 2014 por BioNTech. Había cuatro versiones de ARNm sintético: «el primero y más analizado, el ARNm con uridina (ARNu), [pero] una vacuna que contuviese lípidos y ARNu podría resultar demasiado potente y provocar síntomas similares a los de la gripe; el segundo formato era el ARNm modificado (ARNmod), [pero] necesitaba la ayuda de los lípidos intramusculares y su efecto «adyuvante» para compensar; el ARNm autoamplificador (ARNaa) y el ARN transamplificador (ARNta) fueron los últimos en incorporarse a la alineación de BioNTech, unos novatos con enorme potencial, [pero] nunca se habían probado en humanos».
«Tendrían que probar al menos veinte posibles permutaciones de una vacuna contra la COVID-19, en diferentes dosis y en paralelo. Se analizaron de forma simultánea las vacunas basadas en ARNmod, ARNu, ARNaa y ARNta, envueltas en lípidos de Acuitas y codificando para versiones ligeramente distintas de la proteína espicular completa o del dominio de unión al receptor. [Pero] antes estaba el pequeño problema de producir lotes de prueba de la vacuna. [El] 2 de marzo, los expertos en fabricación produjeron el primer lote de ARN con la plantilla de ADN. [Vogel] empezó a organizar un «concurso de belleza» de vacunas para enfrentar a las veinte candidatas entre sí. El objetivo era determinar cuál de las concursantes inducía respuestas inmunitarias con dosis muy bajas».
«BioNTech no tenía laboratorios BSL 3. Las pruebas de antícuerpos neutralizantes tenían que realizarse de forma externa, por medio de un contratista. [En] lugar de utilizar una muestra viva del coronavirus, [se usaría] un pseudovirus, que contendría la parte del coronavirus que BioNTech esperaba atacar con sus vacunas pero no podría causar COVID-19. [El] 27 de marzo, [les] tocó el premio gordo. [Había] una prueba de que una vacuna de ARNm despojaba al virus de su armas más potente. [La] empresa ya podía elegir una candidata para los ensayos clínicos».
El capítulo 6, «Las alianzas» [pp. 167-202], nos cuenta que «para que la inversión en el proyecto Lightspeed mereciera la pena, su vacuna tendría que ser una de las tres primeras en llegar al mercado, cuando la demanda mundial aún fuese alta. [Sólo] cinco fabricantes eran capaces de llevar a cabo un estudio mundial de vacunas a tamaña escala y velocidad. [Pfizer,] uno de ellos, ya estaba trabajando con BioNTech». El autor nos cuenta que «el 2 de junio de 2008 se fundó BioNTech en Maguncia, sin ninguna fanfarria. Unas semanas más tarde, quebró Lehman Brothers y el mundo se sumió en una crisis financiera» y aprovecha para relatar la historia que llevó a la «asociación con Pfizer para la COVID-19».
«Primero en humanos» [pp. 203-226], el séptimo capítulo, se inicia con una anécdota sobre la película Contagio, «inspirada en el primer brote de SARS». Las autoridades alemanas denegaron «la petición de BioNTech de que el llamado «estudio de toxicidad» se realizara de forma simultánea a los ensayos clínicos o se omitiera por completo». Claudia Lindemann estudió la regulación al detalle y encontró un hueco, «en una crisis de salud pública, se debía permitir a los desarrolladores de fármacos proceder con el ensayo de fase 1 después de preparar un informe provisional. [BioNTech] podría comenzar su estudio de fase 1 de inmediato y completar el resto del estudio de toxicidad [en ratones] mientras se llevaba a cabo el ensayo clínico. [El] día que el contratista alemán encargado de realizar la prueba de las candidatas para la COVID-19 pidió voluntarios en Facebook, se presentaron más de mil personas en un solo día».
«Özlem y su equipo decidieron implantar un programa de vacunación con un intervalo de sólo veintiún días, y comprobar la respuesta inmunitaria siete días después de la segunda inyección. [En] total, esto recortaba catorce días el proceso». Los resultados en ratones «mostraban que los veinte prototipos preclínicos provocaban el desarrollo de anticuerpos neutralizantes fuertes. No era fácil elegir entre ellos. [En] la tarde del jueves 16 de abril, BioNTech estaba lista para empezar su primer estudio en humanos. Con cuatro candidatas seleccionadas y los programas de producción establecidos». Entonces llegaron los resultados de «la vacuna llamada BNT162B2.9 se había probado en ratones [y] había provocado una respuesta de anticuerpos muy superior». Uğur decidió en el último momento que la B2.9 sustituyera a la B2.8 en el ensayo clínico. «Nueve meses después se evidenciaría lo importante que fue esta decisión para contener por fin la propagación del coronavirus».
«Un ensayo clínico con doscientos voluntarios sanos de entre dieciocho y cincuenta y cinco años empezaría de acuerdo con el cronograma de Uğur, en abril. [El] 29 de mayo, llegó un correo electrónico [con] el primer conjunto de datos del ensayo clínico». Uğur dice que «fue maravilloso verlo» y «que se permitió deleitarse un instante con la belleza de la ciencia que él, Özlem y sus equipos habían perfeccionado durante décadas. Siete minutos después, respondió al correo electrónico: ¡Tenemos una vacuna!»
El octavo capítulo, «Solos» [pp. 227-264], nos relata la odisea de «buscar y adquirir más capacidad de producción» para las vacunas y el logro de los primeros contratos anticipados para su venta. «La deuda de la compañía ascendía a 500 millones de euros. Ante la posibilidad de producir el primer producto comercial de ARNm, BioNTech no podía permitirse malvender su invento. [Una] vez tuvieron también más claros los costos de producción, se podría informar del precio de la vacuna, de forma privada, a los países interesados. BioNTech les dijo a los funcionarios del Gobierno que el precio rondaría los 17,50 euros por inyección». Nos cuenta el autor que «en 2021, después de que cientos de millones de personas hubiesen sido vacunadas, [se calculó] el valor de cada dosis para la economía mundial. [Los] 3.000 millones de «tandas anuales de la vacuna» comportaron «un beneficio mundial de 17,4 billones de dólares». Estimaron que, por persona vacunada, el beneficio promedio ascendía a nada menos que 5.800 dólares». Con este dato el autor destaca que el precio de la vacuna era muy barato.
Tras el ensayo de fase 1, «BioNTech y Pfizer depositarían sus esfuerzos conjuntos, y su suerte, en la [vacuna] BNT162b2.9. De las veinte candidatas que habían entrado en el laberinto del proyecto Lightspeed en febrero, cuatro habían pasado por pruebas clínicas. A finales de mayo, una parecía prometedora. [Se] lanzó un ensayo de fase 3 a gran escala el 27 de julio. [El] número total de participantes superó con creces los cuarenta mil. [El] equipo Lightspeed había logrado diseñar, probar y producir en masa una vacuna en menos de ocho meses, y evitar al mismo tiempo todas las presiones externas».
«La FDA había sido muy calara respecto a lo que quería ver antes de considerar una vacuna del coronavirus para una autorización de urgencia. [Quería] que al menos 164 participantes con las dos dosis inyectadas hubiesen contraído la COVID-19» (recuerda que el ensayo era de doble ciego y que la mitad de los voluntarios recibirían dos dosis de placebo). «BioNTech, Pfizer y la FDA acordaron una serie de análisis intermedios cuando se confirmaran 32, 62, 92 y 120 casos. En cada punto, si la lectura era alentadora, los expertos podrían decirle al mundo que era una «misión cumplida», y las empresa podrían iniciar el proceso de autorización de la vacuna, sin esperar a que se detectara el resto de los casos». Pero «Pfizer y la FDA acordaron esperar hasta que se confirmaran al menos 62 casos antes de publicar los datos de su eficacia, un cambio que casi sin duda retrasaría el anuncio hasta después de las elecciones presidenciales de Estados Unidos. [La] demora no sentó bien en la Casa Blanca».
El título del capítulo 9, «¡Funciona!» [pp. 265-290], no deja lugar a dudas, «¡Funciona de maravilla!». La llamada llegó «el domingo siguiente a la derrota de Donald Trump. […] ¡Tenemos una puta vacuna que funciona! [El] lunes 9 de noviembre, Pfizer y BioNTech dieron a conocer sus innovadores datos al mundo. [Las] acciones de ambas empresas se dispararon, y su valor de mercado aumentó en miles de millones de dólares. BioNTech adquirió tanto valor como Bayer. [El] 11 de noviembre, la Unión Europea emitió un comunicado donde decía que estaba en proceso de acordar la compra de 200 millones de dosis. [Una] semana después, Moderna publicó una serie de datos que revelaban que su vacuna tenía una eficacia de casi el 94,5 por ciento. [En] BioNTech y Pfizer sabían [que] su vacuna era aún más eficaz, pero decidieron comunicar sólo «más del 90 por ciento» para evitar decepciones si el análisis final arrojaba una cifra ligeramente inferior. [El] 21 de diciembre, setenta y seis días después de haber recibido de haber recibido la primera parte de los datos, la EMA aprobó la vacuna».
«La Navidad trajo consigo más noticias de consuelo y alegría» es el inicio del último capítulo, «La nueva normalidad» [pp. 291-310]. El ARNm, «la humilde molécula, era ahora, inopinadamente, la base de un prodigio médico que procuraba alivio a un mundo traumatizado, por no hablar del agotado personal del proyecto Lightspeed». Según Özlem, «creemos que estas tecnologías traerán otra revolución, la cual dará lugar a una nueva normalidad mucho más grata para las personas diagnosticadas con dolencias de casi cualquier tipo. Esto era sólo el comienzo».
Finaliza el libro con el Epílogo [pp. 311-313], que recuerda que «el ingrediente clave de la vacuna no fue el ARN. Fueron Uğur Şahin y Özlem Türeci.» Se incluye un «Apéndice» [p. 315] con la composición de la vacuna (no, no contiene grafeno ni chips ni nada por el estilo), y los «Agradecimientos» [pp. 317-319]. Un libro que se lee casi de un tirón. Si te atreves a adentrarte en sus páginas no te arrepentirás.
Gracias, Francis. 👍🏻👍🏻 💉🦠