Biosíntesis podcast BS#3: Migración de leucocitos, Sydney Brenner, cáncer, microbiota y mucho más

Por Francisco R. Villatoro, el 19 abril, 2019. Categoría(s): Biología • Ciencia • Colaboración externa • Medicina • Nature • Noticias • Podcast Biosíntesis • Recomendación • Science ✎ 2

Ya puedes disfrutar del tercer episodio del podcast Biosíntesis [MediumiVooxiTunesGoogle podcastsSpotifyTuneInRadio PublicPlayerFM]. Cada quince días presentamos artículos científicos sobre bioquímica y biología molecular relevantes en biomedicina. Fue grabado el lunes 08 de abril de 2019 en el estudio de radio de la Facultad de Ciencias de la Comunicación de la Universidad de Málaga (UMA). Bajo la batuta de José (Pepe) Lozano @leviaingenia (Dep. Biología Molecular y Bioquímica, UMA), participamos Silvana Tapia @SilvanaTapia3 (Dep. Microbiología , UMA), Manuel Macías @epioncobesity (Instituto de Investigación Biomédica, UMA), quien en esta ocasión no pudo estar con nosotros, y un servidor, Francisco R. (Francis) Villatoro, @emulenews (Dep. Lenguajes y Ciencias de la Computación, UMA).

Además de nosotros, nos acompañaron en el programa dos jóvenes estudiantes, Belén Delgado Martín (Grado de Bioquímica, UMA) e Íker Puerto San Román, @SrMitocondrio (Grado de Bioquímica, UMA), autor del blog La Mitocondria. Finalmente, en nuestra sección de reseñas hemos entrevistado a Ignacio López-Goñi, @microBIOblog (Dep. Microbiología y Parasitología, Facultad de Medicina, Universidad de Navarra), con la excusa de su libro “Microbiota” (LCMF, 20 Abr 2019).

Más información sobre el contenido del podcast en “Episodio BS#3,” Medium, 18 Apr 2019. Por cierto, si aún no lo has hecho, firma el manifiesto por la ciencia.

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Se inicia el episodio con un humilde homenaje al gran Sydney Brenner (1927–2019), genético molecular, premio Nobel (2002), quien falleció el 05 de abril de 2019. Pionero de la biología molecular que consolidó al nemátodo C. elegans como animal modelo y que estableció el vínculo entre genes y división celular, diferenciación y desarrollo. Una de sus citas más famosas es que «la educación es la única manipulación posible para mejorar al ser humano». Te recomiendo la entrevista de Xavier Pujol Gebellí, “Sydney Brenner. Premio Nobel de Medicina 2002,” SEBBM.

Pepe nos presenta el primer artículo de la tertulia, un trabajo de Guadalupe Sabio (Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, CNIC, Madrid) que intenta explicar a nivel molecular por qué el cáncer de hígado tiene una mayor incidencia en hombres que en mujeres. En hombres, los niveles altos de testosterona conducen a altos niveles de la quinasa JNK1, que inhibe la adiponectina; como resultado, se reduce la producción de adiponectina en la grasa corporal; los niveles bajos de adiponectina conllevan una activación deficiente de las quinasas p38 y AMPK en el hígado. Las quinasas p38 y AMPK inhiben el crecimiento tumoral, luego su activación deficiente la promueve (como ilustra la figura). En las mujeres, la situación es justo la contraria, los bajos niveles de testorena acaban conduciendo a una gran activación de las quinasas p38 y AMPK, lo que inhibe el crecimiento tumoral en el hígado.

En el podcast entrevistamos de forma breve a Guadalupe Sabio, que se encontraba en un congreso científico en Cádiz, el mismo en el que se encontraba nuestro tertuliano Manuel Macías. El artículo es Elisa Manieri, Leticia Herrera-Melle, …, Guadalupe Sabio, “Adiponectin accounts for gender differences in hepatocellular carcinoma incidence,” Journal of Experimental Medicine (03 Abr 2019), doi: 10.1084/jem.20181288.

En mi turno presento un artículo que estudia cómo se mueven rápidamente los glóbulos blancos (leucocitos) por el sistema vascular de capilares. Los leucocitos usan su núcleo para elegir el mejor camino para moverse en la matriz extracelular. Así sufren el menor daño posible y provocan un daño mínimo en dicha matriz. Así lo indican estudios in vitro en laberintos microfluídicos (lab-on-a-chip) desarrollados por el grupo de Michael Sixt del Instituto de Ciencia y Tecnología de Klosterneuburg, Austria, que se ha publicado en la revista Nature, cuyo primer autor es el postdoc Jörg Renkawitz. Se cree que muchas células metastásicas usan un mecanismo similar.

¿Cómo migran las células en el sistema inmune de vigilancia o las metástasis del cáncer? La matriz extracelular de colágeno es como un laberinto con huecos de diferente tamaño. Estos huecos son más pequeños que el diámetro de la célula. Muchas células (mesenquimales, epiteliales y algunas células cancerosas) activan una ruta migratoria usando la proteolisis del tejido pericelular. Pero las células ameboides, como los leucocitos y muchas células metastásicas, usan una locomoción no destructiva.

La matriz extracelular está formada por proteínas estructurales, como el colágeno y la elastina, y otras sustancias. El colágeno es una familia de proteínas que actúa como pegamento (del griego kola: pegamento) que crean un armazón que hace de sostén a los tejidos y que resiste las fuerzas de tensión mecánica. Como las barras de acero que refuerzan el hormigón en los edificios. Las moléculas de colágeno forman macromoléculas 3D en forma de fibras y matrices (mallas) de fibras, a las que las células se “agarran” mediante proteínas de adhesión como las integrinas, inmunoglobulinas, anexinas, etcétera.

¿Cómo estas células tan rápidas navegan a través de la densa matriz extracelular? La figura muestra una reconstrucción por ordenador de un leucocito y su interacción con la matriz extracelular de colágeno. En el nuevo trabajo se han desarrollado experimentos de laboratorio que muestran que los leucocitos exploran los alrededores buscando poros grandes y así eligen el camino de menor resistencia. Así se dirigen hacia donde los gradientes quimiotácticos son más intensos. El núcleo es el orgánulo más voluminoso y valioso, se tantean los poros para buscar uno donde el núcleo pueda entrar, el llamado posicionamiento frontal del núcleo. Una vez pasa por el poro más grande el núcleo y, justo detrás de él, el centro organizador de los microtúbulos (MTOC), las protuberancias citoplasmáticas que aún persisten en poros más pequeños se retraen gracias a la actividad del MTOC.

Los leucocitos usan su núcleo como una regla para detectar los poros más grandes en sus alrededores y, por lo tanto, encontrar el camino de menor resistencia. Muchas células se mueven a través del cuerpo para buscar dónde actuar. Como los leucocitos, los glóbulos blancos del sistema inmune, recorren por el cuerpo humano grandes distancias; ciertas células, como las células mesenquimales y los fibroblastos, avanzan al digerir el tejido con el que se encuentran, dejando así un pequeño túnel. El movimiento de los leucocitos es amoeboide, lo que les permite moverse unas 100 veces más rápido. Además, no digieren ni remodelan su entorno (si lo hicieran, perforarían el cuerpo a diario, dañándolo). ¿Cómo navegan estas células tan rápidas navegan a través de la densa malla de fibras de tejido conjuntivo intersticial sin dañar otras células?

La matriz celular 3D tiene poros entre las fibras de colágeno que oscilan entre 1 μm y 5 μm. Las células dendríticas generan dendritas ricas en actina. Para mover las células por los canales microfluídicos se usaron gradientes de la quimioquina CCL19, que quimioatrae a las células dendríticas maduras. La matriz microfluídica, que permite un control preciso de los parámetros geométricos, tanto en forma de “bosque de pilares”, que representa una aproximación aplanada de un gel de colágeno 3D, con pilares que alternan intervalos de 2 μm y 5 μm, y en bifurcaciones con cuatro tamaños diferentes de poros entre 2 y 5 μm de ancho. Las células migraron por los poros más grandes (5 μm), ignorando los más pequeños. Los resultados se han confirmado en un entorno fisiológico, un trozo de oreja de ratón.

Los investigadores han construido una carrera de obstáculos para los leucocitos en tejido reconstituido. Las células pueden elegir entre poros de diferentes tamaños mientras siguen indicaciones direccionales globales, como gradientes quimiotácticos. Observaron que las células ameboides toman los poros más grandes, es decir, el camino de menor resistencia. Las células facilitan este movimiento direccional activo al empujar su núcleo hacia la parte frontal de la célula para que pueda servir como una especie de calibrador o regla mecánica. En otras palabras, a medida que la célula avanza, aplica fuerzas citoesqueléticas para insertar su núcleo en varios poros adyacentes para medir el tamaño de los poros.

En las células mesenquimales el orgánulo que dirige una célula al explorar el medio ambiente se llama frente líder rico en actina. Para un leucocito parecer el propio núcleo el que guía a la célula a través de los poros más grandes. A nivel divulgativo esto parece tener sentido, ya que el núcleo es la parte más voluminosa de la célula y también la es sensible al daño (como digo en el podcast, como cuando un niño mete se cabeza en un reja, sabemos que tras ella irá el resto del cuerpo). Los leucocitos empujan su núcleo a través de un poro, retrayendo sus pseudópodos que pueden incluso encontrarse explorando otros poros, para evitar que se enreden o incluso se fragmenten.

La clave de la formación de los pseudópodos y del movimiento celular es el centro organizador de los microtúbulos; en los leucocitos está antes que el núcleo, mientras que en las células mesenquimales se encuentra delante del núcleo, abriendo paso a través de un poro. La formación y la destrucción de los microtúbulos del citoesqueleto desencadena la contracción de actomiosina y la retracción de los pseudópodos en la célula. Los investigadores han modificado genéticamente las células para que este centro organizador de los microtúbulos no funcione correctamente y han observado sus efectos; las células se fracturan en pedazos y mueren porque se enredaron en las bifurcaciones, tratando de avanzar de forma simultánea a través de varios poros.

El análisis se ha centrado en los leucocitos, pero se cree que el mecanismo podría ser común a todas las células ameboides involucradas en los procesos de desarrollo, inmunidad o regeneración. Cito en el podcast, que de pasada, los autores afirman que este mecanismo podría ayudar a explicar cómo algunas células cancerosas se mueven de una parte del cuerpo a otra para formar metástasis; lo que implica que podría ayudar a desarrollar terapias que eviten que lo hagan. El artículo es Jörg Renkawitz, Aglaja Kopf, …, Michael Sixt, “Nuclear positioning facilitates amoeboid migration along the path of least resistance,” Nature (03 Apr 2019), doi: 10.1038/s41586-019-1087-5 (recomiendo los vídeos de la información suplementaria); más información en Shamini Bundell, “How white blood cells choose the quickest path through your body,” Nature (03 Apr 2019), doi: 10.1038/d41586-019-01065-1; la nota de prensa del IST Austria, “Leukocytes use their nucleus as a ruler to choose path of least resistance,” Science Daily, 03 Apr 2019.

Por último, Silvana nos presenta dos artículos de temática similar, publicados en la revista Nature Medicine: dos metaanálisis de la microbiota fecal de pacientes con cáncer colorrectal. Uno de ellos liderado por el grupo de Georg Zeller, de la unidad de Biología Estructural y Computacional del EMBL (Heidelberg) y el otro por investigadores del grupo de Nicola Segata (Universidad de Trento).

“Numerosos estudios de asociación han relacionado la composición de la microbiota con varias enfermedades. Sin embargo, los resultados no han sido siempre consistentes y, con frecuencia, es difícil establecer una relación causal, más allá de la mera correlación. Estos dos metaanálisis de las microbiotas asociadas al cáncer de colon son un intento por identificar firmas metagenómicas específicas de esta enfermedad, que permitan discriminar pacientes sanos vs enfermos y establecer las bases para futuros procedimientos diagnósticos. El cáncer de colon puede detectarse utilizando un sistema de clasificación basado en marcadores de microbiota que han sido determinados a partir de muestras fecales mediante secuenciación metagenómica. Su validez se ha determinado mediante validación cruzada”.

Los dos artículos son Jakob Wirbel, Paul Theodor Pyl, …, Georg Zeller, “Meta-analysis of fecal metagenomes reveals global microbial signatures that are specific for colorectal cancer,” Nature Medicine 25: 679–689 (01 Apr 2019), doi: 10.1038/s41591-019-0406-6, y Andrew Maltez Thomas, Paolo Manghi, …, Nicola Segata, “Metagenomic analysis of colorectal cancer datasets identifies cross-cohort microbial diagnostic signatures and a link with choline degradation,” Nature Medicine 25: 667–678 (01 Apr 2019), doi: 10.1038/s41591-019-0405-7.

En la sección de (bio)noticias Belén e Íker entrevistan al eminente bioquímico Juli Peretó (I2SysBio, Universidad de Valencia), con ocasión de la publicación, por parte de científicos de la Escuela Politécnica Federal de Zúrich (ETH) de un genoma diseñado por ordenador. La bacteria Caulobacter ethensis-2.0 es producto de la biología sintética y se ha publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). Sus creadores han modificado el genoma de la bacteria Caulobacter crescentus, que se encuentra en aguas de manantiales, ríos y lagos de todo el mundo. El nuevo trabajo emula de Craig Venter (LCMF, 20 May 2010), pero lo hace con un microorganismo con mayor número de genes, mucho más rápido (un año en lugar de diez) y mucho más barato (han bastado unos cien mil euros).

Una gran diferencia entre el nuevo trabajo y el de Venter es que se ha modificado la codificación de muchos genes (con objeto de facilitar la síntesis química del ADN) aprovechando la redundancia del código genético. Así se logra una síntesis mucho más rápida. El artículo es Jonathan E. Venetz, …, Matthias Christen, Beat Christen, “Chemical synthesis rewriting of a bacterial genome to achieve design flexibility and biological functionality,” PNAS 116: 8070-8079 (16 Apr 2019), doi: 10.1073/pnas.1818259116. Más información en Amado Herrero, “El primer genoma de un ser vivo diseñado al 100% por un ordenador”, Ciencia, El Mundo, 01 Abr 2019.

Finalmente, en nuestra sección de reseñas, le toca el turno a Ignacio López-Goñi, “Microbiota. Los microbios de tu organismo”, Guadalmazán (2018) [270 pp.]. Ignacio es un gran divulgador, que nos hizo disfrutar con su libro “Virus y pandemias” (LCMF, 16 Ene 2016), y con su actividad docente vía Twitter @microBIOblog, “¿Se puede dar clase vía Twitter?” (LCMF, 30 Abr 2017).

¡Qué disfrutes del podcast tanto como nosotros al hacerlo!



2 Comentarios

  1. Soy un ignorante en cuestiones de bioquímica y biomedicina y desafortunamente no suelo buscar divulgación o conocimiento al respecto, pero he escuchado y encontrado absolutamente fascinante cada segundo del podcast. Hay que quitarse el sombrero tan fabulosa labor divulgativa.

    Muchas gracias Francis, su trabajo es como siempre un manantial de asombro por la ciencia.

    P.d. Gran elección de temas a discutir.

  2. Estimado Ignacio
    Soy un pediatra de la Cd de México y te quiero felicitar por tu trabajo y ya pedí por Amazón tu libro. Tengo una duda existencial cuando yo doy tratamiento con probióticos por via oral, para un padecimiento por ejemplo para las vías urinarias ¿como migran esto probiótos a las vías urinarias o a otros sitios de nuestro organismo?.
    Gracias
    Antonio Arista

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