Biosíntesis podcast BS#16: Borgs, AlphaFold, RoseTTAFold, melanomas y bionoticias

Por Francisco R. Villatoro, el 26 julio, 2021. Categoría(s): Biología • Bioquímica • Ciencia • Medicina • Nature • Noticias • Podcast Biosíntesis • Recomendación • Science ✎ 1

Ya puedes disfrutar del episodio 16 del podcast Biosíntesis [iVooxiTunesGoogle podcastsSpotifyTuneInRadio Public]. El episodio fue grabado el viernes 16 de julio de 2021, , en el estudio de grabación de la Facultad de Ciencias de la Comunicación (Universidad de Málaga), pero se ha publicado ayer 25 de julio de 2021. Hemos cambiado un poco el formato y pretendemos que su duración máxima sea de 90 minutos. Como siempre presentamos artículos científicos y noticias sobre bioquímica y biología molecular. Participamos Belén Delgado Martín, @bio_Belen (Unidad de Bioinformática, SCBI, UMA), José (Pepe) Lozano @leviaingenia (Dep. Biología Molecular y Bioquímica, UMA), Íker Puerto San Román, @SrMitocondrio (estudiante del Grado de Bioquímica, UMA), autor del blog La Mitocondria, y un servidor, Francisco R. (Francis) Villatoro, @emulenews (Dep. Lenguajes y Ciencias de la Computación, UMA). Silvana Tapia @SilvanaTapia3 (Dep. Microbiología , UMA), excusa su participación.

Ir a descargar el episodio BS16.

Tras la presentación, me toca hablar el primero (min. 04:00) de una noticia que ha causado bastante revuelo mediático en los círculos científicos: el anuncio, por parte de dos reputadas investigadoras, la microbióloga Jill Banfield y la premio Nobel Jennifer Doudna (ambas de la Universidad de California, Berkeley), de unas misteriosas secuencias de ADN previamente desconocidas, únicas y «absolutamente fascinantes” a las que han bautizado con el rimbombante nombre de BORGs. El artículo es Basem Al-Shayeb, …, Jennifer A. Doudna, Jillian F. Banfield, «Borgs are giant extrachromosomal elements with the potential to augment methane oxidation,» bioRxiv preprint 451761 (10 Jul 2021), doi: https://doi.org/10.1101/2021.07.10.451761; Amber Dance, «Massive DNA ‘Borg’ structures perplex scientists,» Nature (16 Jul 2021), doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-01947-3. Ya hablé de este tema en el podcast Coffee Break (LCMF, 23 jul 2021), que se grabó después pero se publicó antes.

Los borg son personajes de la galaxia de Star Trek que viven en el Cuadrante Delta. El nombre «Borg» es una contracción de cíborg: una combinación de organismo biológico con partes cibernéticas (robóticas); el prefijo ci- viene de cibernético y -b-org viene de organismo biológico (cyborg = cybernetic biological organism). En Star Trek, los borgs son cíborgs alienígenas (una pseudoespecie humanoide cibernética) cuyas mentes están conectadas a una mente colectiva, controlada por la Reina Borg; todo lo que piensa un borg lo comparte con todos los borg de la colmena. El objetivo de los borg es asimilar (transformar seres vivos a borg) para «mejorar la calidad de la vida en el universo» y alcanzar su propia perfección incorporando características de las especies asimiladas; inyectan nanosondas que transforman partes de su cuerpo en partes mecánicas o sintéticas.

El artículo lo firma una premio Nobel, Doudna, aunque la investigadora principal es Jillian Banfield y casi todos sus coautores están afiliados a la Univ. California, Berkeley, EEUU. El anuncio del preprint por Jililan Banfield en Twitter ha generado un gran revuelo, pues es una obra maestra del marketing científico; empezando por el nombre tan trekkie elegido para las nuevas secuencias. Dice Banfield que han descubierto «extrañas entidades extranjeras, ni vivas ni muertas, que asimilas y comparten genes importantes; una caja de herramientas biológica que algún día se podría aprovechar en biotecnología, como ya se hizo con las herramientas CRISPR. ¿No serán virus? ¿No serán megaplásmidos? ¿No serán mini-cromosomas? No… los borgs son únicos…» Unas frases que han causado un enorme revuelo en redes sociales. Aunque en mi opinión, hay más humo que ciencia.

El grupo de Banfield está intentando secuenciar genomas completos mediante herramientas bioinformáticas a partir de análisis metagenómicos de muestras; en estos análisis se identifican secuencias de ADN muy cortas (entre 120 y 250 nucleótidos) con el objetivo de encontrar ARN ribosómica 16S (rRNA 16S) que permiten determinar la filogenia de los organismos en una muestra (en este artículo se analizan sedimentos de un acuífero en Rifle, Colorado, EEUU). Esta técnica no está pensada para la reconstrucción de genomas completos y sin una referencia (que no se tiene cuando se trata de identificar nuevas arqueas y procariotas en la muestra) la reconstrucción puede estar muy alejada de la realidad. Varios expertos han expresado en redes sociales sus dudas sobre el nuevo trabajo con, entre otros, este argumento. Hasta que no se cultiven estas arqueas y se verifique que requieren de los borgs en su metabolismo, repito, todo esto es sensacionalismo científico.

De todo este “hype” charlamos con uno de nuestros mayores expertos en metagenomas (min 21:45), el profesor Francisco Rodríguez-Valera (Universidad Miguel Hernández, Elche). Su opinión sobre esta publicación es que hay muchas dudas sobre estas nuevas secuencias; quizás son artefactos de la técnica de ensamblaje de secuencias a partir de los trozos cortos de la técnica de Ilumina que se usa en metagenómica. Si no se cultivan estas arqueas y si no se usan otras metodologías para probar que los borgs existen y son elementos extracromosómicos, todo esto es puro sensacionalismo. Francisco se permite el lujo de criticar a Banfield porque está introduciendo mucho «hype» en la microbiología molecular. Al final, nos recomienda la base de datos «Genome Taxonomy Database» (https://gtdb.ecogenomic.org/). En resumen, estoy sesgado, pero me gusta que todo un experto tenga una opinión similar a la mía.

A continuación (min 38:30), los reporteros más dicharacheros, Belén e Íker, nos traen la sección de (bio)noticias. Empieza Íker destacando que «la covid-19 interrumpió la vacunación habitual de 17 millones de niños en todo el mundo» (El País, 15 jul 2021), al hilo del artículo Kate Causey, Nancy Fullman, …, Jonathan F Mosser, «Estimating global and regional disruptions to routine childhood vaccine coverage during the COVID-19 pandemic in 2020: a modelling study,» The Lancet, 14 Jul 2021, doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01337-4. «De las 170 naciones que formaron la muestra, 126 países (un 74 %) sufrieron alguna interrupción en la vacunación durante la pandemia». Según El País, «no hay datos oficiales sobre cómo ha afectado la interrupción de la vacunación en España, donde depende de las comunidades autónomas».

La segunda noticia de Íker es sobre la relación entre el consumo de alcohol y la propensión a sufrir cánceres de boca, faringe, laringe, esófago, colon, recto, hígado y pecho. La noticia ha aparecido en muchos medios (El Mundo, 15 jul 2021), al hilo del artículo Harriet Rumgay, Kevin Shield, …, Isabelle Soerjomataram, «Global burden of cancer in 2020 attributable to alcohol consumption: a population-based study,» The Lancet Oncology, 13 Jul 2021, doi: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00279-5. Un 4.1 % de todos los casos de cánceres diagnosticados en el mundo en el año 2020, exactamente 741 300 casos (558 500 y 951 200 al 95 % U.I.), son atribuibles al consumo de alcohol. Todos estos casos son evitables. Al consumo moderado de alcohol, de una a dos bebidas alcohólicas al día, se asociaron unos 103 100 (82 600–207 200) casos. Los autores del artículo proponen etiquetar las bebidas alcohólicas sean etiquetadas con advertencias sanitarias, como se hace con el tabaco. Lo importante a recordar, lo ideal sería que no consumieras alcohol, pero si lo haces, modera todo lo posible su consumo.

Belén nos destaca la noticia más relevante del año en bioquímica (y en biología): AlphaFold de DeepMind (Google) se ha publicado en Nature, junto a su código en GitHub. El artículo es John Jumper, Richard Evans, …, Demis Hassabis, «Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold,» Nature (15 Jul 2021), doi: https://www.nature.com/articles/s41586-021-03819-2 (código en GitHub). Nos cuenta Belén que el algoritmo de AlphaFold está basado en redes neuronales de aprendizaje profundo para la predicción de la estructura tridimensional de proteínas; este podría ser la gran revolución en Biología Estructural de este siglo.

Me pide Belén que comente cómo funciona AlphaFold. Como ilustra la figura de arriba tiene dos entradas y dos líneas de procesado (pipelines), la de arriba es una matriz de alineamientos múltiples y la de abajo una matriz de distancias entre aminoácidos; ambas se obtienen tras un preprocesamiento previo a partir de las bases de datos de proteínas ya reconstruidas. Ambos se codifican en forma de imágenes y se procesan por dos redes convolucionales, la primera llamada EvoFormer y la segunda llamada Módulo Estructural; el sistema se realimenta de tal forma que la conformación de la proteína va evolucionando hasta converger a la versión final. Este vídeo de YouTube, extraído de la información suplementaria del artículo de Nature, ilustra cómo evolucionan cuatro proteínas: CASP14 target T1024 (LmrP) de 408 residuos, CASP14 target T1044 (RNA polymerasa del fago tipo crAss) de 2180 residuos, CASP14 target T1064 (Orf8 del SARS-CoV-2) de 106 residuos) y CASP14 target T1091 de 863 residuos. Realmente es un vídeo espectacular.

Hablando de AlphaFold publicado en Nature aprovecho (min. 58:00) para hablar de su competencia, RoseTTAFold publicado en Science (el mismo día, cosas de la competencia editorial): Minkyung Baek, Frank DiMaio, …, David Baker, «Accurate prediction of protein structures and interactions using a three-track neural network,» Science eabj8754 (15 Jul 2021), doi: https://doi.org/10.1126/science.abj8754 (código en GitHub). El código RoseTTAFold es menos costoso que el de AlphaFold, en el que está inspirado, pero en lugar de usar dos líneas de procesado usan tres. En la figura aparecen como 1D track (alineamiento múltiple de secuencias), 2D track (matriz de distancias entre recortes de secuencias y motivos) y 3D track (imagen de la estructura tridimensional de proteínas). Estas redes neuronales convolucionales prometen revolucionar la Biología Estructural. De hecho, RoseTTAFold puede reconstruir complejos proteicos y determinar (aún en fase preliminar) sitios activos. Sin lugar a dudas la competencia en el área entre diferentes software similares será la gran revolución detrás de la revolución de la inteligencia artificial en la biología estructural.

Por último (min. 69:00), le llega el turno a Pepe, que comenta un trabajo recién publicado en Oncogene del grupo CIBERONC de Nuria Bigas, liderado por Lluís Espinosa (Hospital del Mar, Barcelona), . Proponen una nueva terapia contra el melanoma basada en la combinación de un inhibidor específico del oncogén BRAF y la quimioterapia clásica (que ya habían usado contra el cáncer colorrectal). Por ahora se trata de estudios preclínicos, en ratones, y habrá que esperar a futuros ensayos clínicos para comprobar si en humanos la terapia es tan efectiva como promete. El artículo es Josune Alonso-Marañón, Alberto Villanueva, …, Lluís Espinosa, «Combination of chemotherapy with BRAF inhibitors results in effective eradication of malignant melanoma by preventing ATM-dependent DNA repair,» Oncogene (17 Jun 2021), doi: https://doi.org/10.1038/s41388-021-01879-2; más información divulgativa en «Descubren una nueva vía para abordar el melanoma metastásico», Hospital del Mar, 13 jul 2021.

Pepe entrevista a Lluís Espinosa por vía telefónica, quien nos comenta los objetivos de su grupo de investigación. Hace un año y medio publicaron un trabajo en Molecular Cell que mostró que el oncogen BRAF no solo regula el crecimiento de las células tumorales sino que también participa en la reparación del daño inducido por la quimioterapia; por ello decidieron combinar el inhibidor de BRAF con la quimioterapia. En cáncer de colon fue todo un éxito (curaron a los ratones). Los dermatólogos y clínicos del Hospital del Mar que trabajaban con melanoma, que usan ese inhibidor de BRAF, se interesaron por la aplicación de la terapia combinada en su caso. Así nació el nuevo artículo. Lluís nos explica de forma estupenda el mecanismo que creen que explica sus estupendos resultados en ratones que han obtenido. Los patólogos que han analizado los tumores de los ratones (en los que se insertan células de tumores humanos mediante transplante ortotópico, gracias a la colaboración con Alberto Villanueva) indican que tras la terapia combinada las células han muerto (algo que no ocurre cuando solo se usa una de ellas).

Lluís confiesa que todavía no han iniciado ningún ensayo clínico, porque son muy caros y ellos no tienen capacidad para hacerlo. Ellos han llegado hasta el modelo último  en ratón antes de iniciar el ensayo clínico (hasta donde pueden llegar los investigadores traslacionales). Su opción es que alguna gran farmacéutica se interese por su trabajo y financie los ensayos. Sin lugar a dudas, para los pacientes con melanomas será una gran noticia que se inicien estos ensayos clínicos. Pregunto por la posibilidad de usar primates; confiesa Lluís que no cree que sea necesario, ya que los humanos somos primates.

Y esto es todo amigos. ¡Qué disfrutéis del podcast!



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