Premio Nobel de Medicina 2021: Julius y Patapoutian por los receptores de la temperatura y el tacto

Por Francisco R. Villatoro, el 4 octubre, 2021. Categoría(s): Bioquímica • Ciencia • Medicina • Noticias • Personajes • Science ✎ 6

La criomicroscopia electrónica ha revolucionado nuestro conocimiento de las proteínas transmembrana que actúan como receptores de los sentidos. El estadounidense David Julius (65 años), Univ. California, San Francisco, EE UU, y el armenio Ardem Patapoutian (63 años), Scripps Research, La Jolla, California, EE UU, han sido galardonados por el descubrimiento de los receptores de la temperatura y del tacto. Julius usó la capsaicina (el picante de los chiles) para identificar el receptor de la piel que responde al calor; Patapoutian usó células sensibles a la presión para descubrir los sensores del sentido del tacto.

Joseph Erlanger y Herbert Gasser recibieron el Premio Nobel en Fisiología o Medicina en 1944 por descubrir diferentes tipos de fibras nerviosas sensibles a diferentes estímulos, como el dolor y el tacto. Julius buscó un gen asociado a la sensibilidad a la capsaicina desvelando el que codifica el canal iónico TRPV1, demostrando más tarde que se activa al aplicar temperaturas percibidas como dolorosas. Julius y Patapoutian descubrieron de forma independiente el receptor TRPM8, que es sensible al frío; más tarde se desvelaron otros receptores TRP que transducen la información térmica en el sistema somatosensorial. Patapoutian buscó los genes expresados ​​en una línea celular mecanosensible para identificar los canales iónicos activados por estímulos mecánicos; identificó los canales iónicos PIEZO1 y PIEZO2. Patapoutian también demostró que PIEZO2 es el principal transductor mecánico en los nervios somáticos siendo necesario para la percepción del tacto y para la propiocepción. En trabajos posteriores, descubrió los roles centrales de PIEZO1 y PIEZO2 para muchas funciones fisiológicas adicionales. Los descubrimientos de David Julius y Ardem Patapoutian han permitido entender cómo la temperatura y los estímulos mecánicos se transforman en impulsos eléctricos que excitan nuestro sistema nervioso gracias a canales iónicos que se abren y se cierran.

Desde el comité Nobel se destacan los siguientes artículos de D. Julius (en los que es el último autor como investigador principal): «The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway,» Nature 389: 816-824 (1997), doi: https://doi.org/10.1038/39807; «The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli,» Neuron 21: 531-543 (1998), doi: https://doi.org/10.1016/S0896-6273(00)80564-4; «Impaired nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor,» Science 288: 306-313 (2000), doi: https://doi.org/10.1126/science.288.5464.306; «Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation,» Nature 416: 52-58 (2002), doi: https://doi.org/10.1038/nature719; todos ellos altamente citados (más de 2600 veces el menos citado según Google Scholar).

Y los siguientes artículos de Patapoutian (en los que también es el último autor como investigador principal): «A TRP channel that senses cold stimuli and menthol,» Cell 108: 705-715 (2002), doi: https://doi.org/10.1016/S0092-8674(02)00652-9; «ANKTM1, a TRP-like channel expressed in nociceptive neurons, is activated by cold temperatures,» Cell 112: 819-829 (2003), doi: https://doi.org/10.1016/S0092-8674(03)00158-2; «Noxious cold ion channel TRPA1 is activated by pungent compounds and bradykinin,» Neuron 41: 849-857 (2004), doi: https://doi.org/10.1016/S0896-6273(04)00150-3; «Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels,» Science 330: 55-60 (2010), doi: https://doi.org/10.1126/science.1193270; todos ellos altamente citados (más de 1400 veces según Google Scholar).

El anuncio oficial del galardón, la nota de prensa, y la información avanzada. En este blog puedes leer «El misterio de la activación por temperatura de los canales iónicos», LCMF, 20 dic 2017; «El mecanismo de apertura y cierre del canal de calcio TRPV6», LCMF, 26 dic 2017; «Hacia la explicación a escala molecular del sentido del tacto», LCMF, 27 dic 2017; entre otras. Por cierto, Julius y Parapoutian ganaron el Premio Fronteras del Conocimiento en la categoría de Biología y Biomedicina en el año 2021, galardón de la La Fundación BBVA (enlace). [PS 05 oct 2021] Recomiendo leer a Jordana Cepelewicz, «Medicine Nobel Prize Goes to Temperature and Touch Discoveries,» Quanta Magazine, 04 Oct 2021.

Tres premios Nobel en Fisiología o Medicina han sido claves en la comprensión del sistema nervioso somatosensorial. Obviamente, el primero es el de Santiago Ramón y Cajal, junto a Camillo Golgi, en 1906; sus avances en microscopía desvelaron la anatomía del sistema nervioso somático. El segundo es el de Sir Charles Sherrington y Edgar Adrian en 1932, que descubrieron la función de las neuronas, incluidas las somatosensoriales. Y el tercero es el de Joseph Erlanger y Herbert Spencer Gasser en 1944 que desvelaron las funciones altamente diferenciadas de las células nerviosas. Quedó claro que la propagación de potenciales de acción a lo largo de los axones de las neuronas sensoriales en la piel y los músculos son responsables de la transmisión de la información sensorial al cerebro. Ahora bien, había un elemento fundamental que faltaba por descubrir, cuáles eran los transductores moleculares encargados de recopilar la información sensorial e iniciar el impulso nervioso que se dirige hacie el cerebro; los galardonados este año los desvelaron para los sentidos de la propiocepción (la sensación de movimiento y de la posición de nuestro cuerpo en el espacio), la mecanorrecepción (el sentido del tacto) y la termorrecepción (la sensación de temperatura).

El potencial de acción es una onda eléctrica que se propaga a lo largo del axón de las neuronas. esta onda es resultado del intercambio de iones a través de la membrana neuronal. Un estímulo abre los canales de sodio, que entran en la neurona, lo que provoca que la neurona se despolarice. Los canales de potasio se abren un poco más tarde, permitiendo que el potasio salga de la neurona, revirtiendo la despolarización. En este momento se cierran los canales de sodio, retornando el potencial de acción hacia su valor original, aunque pasándose un poco (hiperpolarización), para retornar más tarde al valor de reposo (repolarización). Los receptores de los sentidos son proteínas transmembrana que actúan como canales de apertura y cierre para los iones.

En la década de los 1950 se observó la sudoración gustativa, el sudor que aparece en la cabeza cuando ingerimos pimientos picantes; a finales de los 1970 se desveló que la capsaicina (8-metil-N-vanilil-6-nonenamida) era el componente activo asociado al picante de los chiles. Muchos investigadores consideraron que el estudio del efecto de la capsaidina podría desvelar los canales iónicos que se activan en la termorrecepción. A finales de la década de los 1990, David Julius (Universidad de California en San Francisco) inició un proyecto de investigación para identificar el receptor de la capsaicina, bajo la hipótesis de que estaba codificado por un solo gen; su objetivo era estudiar la nocicepción (el sentido del dolor) de gran interés en biomedicina.

Junto a su postdoc Michael J. Caterina, Julius construyó una biblioteca de ADN complementario (cDNA) a partir de ganglios de la raíz dorsal de la médula espinal de roedores para estudiar la respuesta a la capsaicina en células insensibles a ella. Tras un intenso trabajo, en 1997 publicó en Nature el gen que confería a dichas células la capacidad de responder a la capsaicina; codificada una proteína con seis dominios transmembrana, homóloga a la superfamilia de canales de cationes que son receptores de potencial transitorio (TRP). Julius caracterizó el receptor TRPV1 (que entonces se llamaba receptor a la vainilla 1, o VR1) y descubrió que TRPV1 se expresaba en las neuronas nociceptivas del ganglio de la raíz dorsal de roedores.

Julius y su grupo estudiaron la sensibilidad a la temperatura elevada del receptor TRPV1 encontrando un incremento celular de los niveles de Ca²⁺ cuando la temperatura superaba los 40 °C (que está cerca del umbral psicofísico para el dolor térmico). Tras probar la especificidad de este receptor en ratones, comprobó que era el único receptor activado por capsaicina y que era responsable de la transducción de sus efectos nociceptivos, inflamatorios e hipertérmicos. Sobre el año 2015 ya se sabía que este receptor era responsable de la termorrecepción. Los estudios estructurales de los canales TRPV1 han desvelado el mecanismo de apertura y cierre de este canal iónico en presencia de capsaicina. Por desgracia, todavía no se conoce en detalle el mecanismo estructural de su activación por calor.

Fuente: Nature (2013), doi: https://doi.org/10.1038/nature12822.

Hay animales que carecen de TRPV1 pero que muestran sensibilidad al calor nocivo (el que produce dolor), por ello se buscaron otros termorreceptores. En 2011, se identificó TRPM3 en ratones knockout para Trpv1. Un tercer canal TRP es TRPA1, un transductor para sustancias químicas picantes descubierto en 2004 de forma independiente por los grupos de Julius y Patapoutian. TRPA1 está involucrado en la detección de muchos estímulos externos nocivos, al ser un canal iónico que puede ser activado por muchas sustancias químicas, así como por el frío y el calor.

Por otro lado, la sensación de frío se inicia cuando la temperatura baja de los 28 °C. En 2002, el transductor sensorial para el frío, TRPM8, fue descubierto de forma independiente por los grupos de Julius y Patapoutian explorando la respuesta al mentol, un compuesto natural que provoca la sensación de frescor en los seres humanos. La deleción de Trpm8 en ratones provoca déficits en la sensación de frío inocuo. Más tarde se identificó TRPM2 como un sensor de calor en el rango de 33 a 38 °C. Todo indica que la discriminación entre temperaturas cálidas y frías depende de la activación simultánea de las fibras nerviosas sensibles al calor y la inhibición de las fibras nerviosas sensibles al frío; los canales iónicos TRPV1, TRPA1, TRPM2 y TRPM3 actúan como sensores de calor, y TRPM8 como sensor del frío. Sabemos mucho de la termorrecepción, un campo de investigación muy activo, pero aún queda mucho más por saber.

En la década de los 1980 se identificaron y caracterizaron canales iones mecanosensibles en bacterias (Escherichia coli) y a finales de los 1990 en organismos multicelulares (Caenorhabditis elegans y Drosophila melanogaster). Pero estos mecanorreceptores de invertebrados no parecían desempeñar dicho papel en vertebrados; Ardem Patapoutian (Scripps Research, California) se propuso estudiar sus análogos en mamíferos junto con su postdoc Bertrand Coste; con una línea de investigación novedosa identificó una línea celular mecanosensible, llamada Neuro2A; un análisis de expresión génica identificó 72 genes candidatos a proteínas transmembrana, entre ellos algunos canales iónicos conocidos. Silenciando uno a uno dichos genes desveló el gen el FAM38A, que codifica una proteína denominada PIEZO1 (en griego «piesi» significa presión); por homología de genes desveló un segundo candidato, PIEZO2. Los canales iónicos PIEZO se asociaron a la mecanosensibilidad en ratones.

En 2014 se probó que PIEZO2 es el sensor para el tacto: las células de Merkel (que están debajo de la epidermis cerca de terminaciones nerviosas) inducían una corriente de iones de dependiente de PIEZO2 capaz de disparar el potencial de acción de la sensación táctil; su ausencia en ratones reducía mucho la sensación de tacto ligero sin afectar a la termosensibilidad. El grupo de Patapoutian demostró que PIEZO2 es el principal canal de transducción para la propiocepción en ratones y más tarde para para la mecanorrecepción.

PIEZO1. Fuente: Nature (2019), doi: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1499-2.

El trabajo del grupo de Patapoutian y de otros laboratorios ha revelado la estructura tridimensional de alta resolución de PIEZO1 y PIEZO2, mostrando que están canales  mecanosensores están formados por un poro central y tres grandes palas periféricas en forma de hélice; el resultado tiene forma de cuenco en la superficie de la membrana celular. Al aplicar una fuerza mecánica a la membrana, la estructura se aplana y el poro central se abre. PIEZO2 está presente en los receptores de estiramiento pulmonar en la pared de los bronquios y los bronquiolos, activándose con grandes inspiraciones, iniciando un reflejo que protege al pulmón de la hiperinflación. Así está involucrada en el reflejo de Hering–Breuer (quienes obtuvieron en 1938 el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su descubrimiento).

PIEZO1 y PIEZO2 son responsables de diferentes aspectos de la propiocepción. Se encuentran en los ganglios neuronales sensoriales nodosos (vagos) y petrosos (glosofaríngeos) asociados a la sensibilidad a la presión arterial. PIEZO2 en el tracto gastrointestinal responden a la estimulación mecánica por el contenido gastrointestinal. Incluso, PIEZO2 en las células uroteliales de la vejiga está relacionada con el control de la vejiga urinaria. PIEZO1 en las células endoteliales, glóbulos rojos y osteoblastos influye en la formación de los vasos sanguíneos durante el desarrollo, en la angiogénesis en tejidos adultos y en la regulación del tono vascular; en los glóbulos rojos participa en la homeostasis del volumen celular.

PIEZO2. Fuente: Nature (2019), doi: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1505-8.

Los canales iónicos TRP están asociados a algunas enfermedades raras de origen genético, las llamadas canalopatías TRP. Una canalopatía TRPA1 autosómica dominante es el síndrome de dolor episódico familiar tipo 1, causada por una mutación puntual en TRPA1; los pacientes manifiestan episodios de dolor en la parte superior del cuerpo desencadenado por frío, ayuno y estrés físico. Se han identificado varios SNPs (polimorfismos de un solo nucleótido) en los genes de canales TRP asociados a canalopatías (como la mutación TRPA1 G710A asociada con dolor neuropático y una sensación de calor paradójica, o la mutación TRPV1 A1911G asociada con hipoalgesia fría). Las mutaciones en PIEZO2 también producen canalopatías; por ejemplo, una afección autosómica recesiva denominada artrogriposis distal (DA) con contracciones congénitas en múltiples articulaciones de dedos de manos, pies y dedos de los pies, junto con alteraciones de la propiocepción y el tacto (DAIPT). Las mutaciones heterocigotas compuestas en PIEZO1 provocan una forma autosómica recesiva y única de displasia linfática generalizada, conocida como malformación linfática 6 (PIEZO1 está involucrada en el desarrollo de las estructuras linfáticas).

En resumen, los canales iónicos responsables de la termorrecepción, mecanorrecepción y propiocepción cuyo descubrimiento ha recibido el Nobel en Fisiología o Medicina de 2021 están involucrados en muchos procesos fisiológicos y a través de ellos en muchas enfermedades raras de origen genético. Además, se cree que serán fundamentales para el desarrollo de futuros tratamientos para una amplia gama de enfermedades, incluido el dolor crónico. Sin lugar a dudas las investigaciones de David Julius y Ardem Patapoutian tienen y tendrán un enorme impacto biomédico.



6 Comentarios

      1. Una pequeña luz para la ciencia y para entender muchos aspectos relacionados con la temperatura corporal.
        En hora buena para el mundo y felicidades a los ganadores!

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