Premio Nobel de Química 2022: Meldal y Sharpless por la química en un clic, y Bertozzi por la química bioortogonal

Por Francisco R. Villatoro, el 5 octubre, 2022. Categoría(s): Bioquímica • Ciencia • Noticias • Química • Science

Solo cinco científicos han obtenido dos veces el Premio Nobel y hasta ahora solo Frederick Sanger había logrado dos veces el de Química. El genial K. Barry Sharpless (81) años, de la Univ. Stanford (EEUU), logra  su segundo Premio Nobel de Química por la concepción de la llamada química en un clic (ya obtuvo el Nobel de Química en 2001 por su trabajo en la catálisis de reacciones de oxidación que producen moléculas quirales). Le acompañan el otro padre de la química en un clic, Morten Meldal (68 años), de la Univ. Técnica de Dinamarca (Dinamarca), y la genial Carolyn R. Bertozzi (55 años), por la química bioortogonal. Sharpless, justo antes de recibir su primer Nobel, acuñó el término química en un clic, como una forma tan simple de sintetizar nuevos compuestos químicos como hacer un clic con dos piezas de lego. La reacción paradigmática de la química en un clic fue la cicloadición de alquino-azida catalizada por cobre (CuAAC) de  Meldal. Pero quien llevó la química en un clic hacia el más allá, la bioquímica, fue Bertozzi con su química bioortogonal; estas reacciones no alteran la química celular con lo que usan para rastrear el metabolismo en organismos vivos, y gracias a ello se han podido diseñar multitud de fármacos contra el cáncer, algunos de los cuales ya se están probando en ensayos clínicos.

Todo empezó con una propuesta en un congreso científico, que dio lugar al artículo fundacional de la química en un clic, que es H. C. Kolb, M. G. Finn, K. B. Sharpless, «Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions,» Angewandte Chemie International Edition 40: 2004–2021 (2001), doi: https://dx.doi.org/10.1002/1521-3773(20010601)40:11<2004::AID-ANIE2004>3.0.CO;2-5 (https://doi.org/br9nj7). La reacción CuAAC se publicó en C. W. Tornøe, C. Christensen, M. Meldal, «Peptidotriazoles on Solid Phase: [1,2,3]-Triazoles by Regiospecific Copper(I)-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloadditions of Terminal Alkynes to Azides,» The Journal of Organic Chemistry 67: 3057-3064 (2002), doi: https://doi.org/10.1021/jo011148j; y se mejoró en W. G. Lewis, L. G. Green, …, K. B. Sharpless, «Click Chemistry in Situ: Acetylcholinesterase as a Reaction Vessel for the Selective Assembly of a Femtomolar Inhibitor from an Array of Building Blocks,» Angewandte Chemie International Edition 41: 1053-1057 (2002), doi: https://doi.org/10.1002/1521-3773(20020315)41:6%3C1053::AID-ANIE1053%3E3.0.CO;2-4 (https://doi.org/bv58zs).

Los trabajos más destacados y más citados de la galardonada son L. K. Mahal, K. J. Yarema, C. R. Bertozzi, «Engineering Chemical Reactivity on Cell Surfaces Through Oligosaccharide Biosynthesis,» Science 276: 1125-1128 (1997), doi: https://doi.org/10.1126/science.276.5315.1125; E. Saxon, C. R. Bertozzi, «Cell Surface Engineering by a Modified Staudinger Reaction,» Science 287: 2007-2010 (2000), doi: https://doi.org/10.1126/science.287.5460.2007; N. J. Agard, J. A. Prescher, C. R. Bertozzi, «Strain-Promoted [3 + 2] Azide−alkyne Cycloaddition for Covalent Modification of Biomolecules in Living Systems,» Journal of the American Chemical Society 126: 15046-15047 (2004), doi: https://doi.org/10.1021/ja044996f; J. A. Prescher, D. H. Dube, C. R. Bertozzi, «Chemical Remodelling of Cell Surfaces in Living Animals,» Nature 430: 873-877 (2004), doi: https://doi.org/10.1038/nature02791; E. M. Sletten, C. R. Bertozzi, «Bioorthogonal chemistry: fishing for selectivity in a sea of functionality,» Angewandte Chemie International Edition 48: 6974-6998 (2009), https://doi.org/10.1002/anie.200900942; C. R. Bertozzi, L. L. Kiessling, «Chemical glycobiology,» Science 291: 2357-2364 (2001), doi: https://doi.org/10.1126/science.1059820; J. M. Baskin, J. A. Prescher, …, C. R. Bertozzi, «Copper-Free Click Chemistry for Dynamic in Vivo Imaging,» PNAS 104: 16793-16797 (2007), doi: https://doi.org/10.1073/pnas.0707090104; entre otros.

La síntesis química es uno de los campos más ricos de la Química y por ello es uno de las temas más galardonados con el Nobel. El anuncio oficial del Nobel en YouTubeNota de Prensa [pdf], Información Divulgativa [pdf], Información Científica Avanzada [pdf]. 

En el año 1999 muchos químicos soñaban con reacciones químicas que fueran tan fáciles como hacer clic con dos conectores. Hay quienes sueñan y hay quienes se esfuerzan para hacer realidad sus sueños. K. Barry Sharpless ya sabía que cualquier año acabaría ganando el Premio Nobel de Química por sus trabajos en síntesis química; pero en lugar de dormirse en los laureles, uno de los químicos más creativos de la historia decidió arriesgarse y sacar de su sombrero una nueva rama de la química, la química en un clic (click chemistry). Una química que permitiera una química combinatoria que permitiera sintetizar sustancias igual que los peques construyen estructuras usando piezas de LEGO o los adultos montan muebles de IKEA. Propuso la idea en un congreso científico en 1999 y la publicó en 2001 en un artículo en la prestigiosa revista Angewandte Chemie International Edition junto a sus colegas Kolb y Finn.

La síntesis química en un clic está basada en reacciones sencillas entre bloque básicos (potentes, selectivos y modulares) que funcionan de manera segura y confiable, con alto rendimiento, como si los componentes básicos hicieran clic y listo, es decir, tenían que ser reacciones irreversibles. El artículo describe los conceptos claves que caracterizan la química en un clic y que permiten diferenciarla del resto de la síntesis química; entre dichas propiedades destacaba que fueran insensibles al agua y al oxígeno, es decir, que se pudieran llevar a cabo en ambientes biológicos. En su artículo presentaban una serie de reacciones ya conocidas que cumplían con estos criterios (algunas conocidas desde 1864). Entre todas ellas, destacaba la cicloadición de alquino-azida catalizada por cobre (CuAAC) de  Morten Meldal, descubierta el mismo año 2001.

Morten Meldal y Christian W. Tornøe descubrieron una reacción que cumplía con todos los requisitos de la química clic y que se ha convertido en su reacción paradigmática. El cobre Cuᴵ catalizaba una reacción de cicloadición entre una azida y un alquino. La reacción CuAAC fue presentada en un congreso científico en 2001 donde sorprendió por su alto rendimiento (80–95 %) a temperatura ambiente; el artículo científico se publicó en 2002. De forma independiente pero simultánea Sharpless, Fokin y su grupo descubrieron el poder catalítico del Cuᴵ en la reacción de 1,3-cicloadición; además, para el obtener el Cuᴵ se podían usar sales de Cuᴵᴵ in combinación con un agente reductor, como el ascorbato, lo que mejoraba las ventajas de esta reacción. El Cuᴵ actuaba con un catalizador excelente, capaz de acelerar la reacción de cicloadición en un factor de diez millones. La reacción CuAAC se convirtió en el sinónimo de la química en un clic, que tuvo un inmenso éxito.

El éxito de la química en un clic generó un enorme interés entre los químicos orgánicos y bioquímicos, pero como los iones de cobre son tóxicos para las células vivas había que buscar una alternativa. En 2004 la genial Carolyn R. Bertozzi y su grupo propusieron usar los cicloalquinos, en especial los ciclooctinos, para lograr un análogo de la reacción CuAAC en sistemas biológicos; la nueva reacción se llamó cicloadición azida-alquino promovida por tensión anular (SPAAC). La gran ventaja de la reacción SPAAC es que se podía usar para hacer bioingeniería en la superficie de células vivas, por ejemplo, marcar con moléculas fluorescentes (proteína verde fluorescente o GFP) ciertos grupos glicanos en la superficie de la célula viva y seguir su evolución. Bertozzi y su grupo lo demostraron por primera vez en células Jurkat humanas genéticamente modificadas para expresar glicoproteínas derivadas de azida en su superficie. La técnica permite funcionalizar la superficie de una célula viva, lo que ha tenido un enorme impacto en bioquímica y biotecnología.


Bertozzi fue más allá de la química en un clic introduciendo la llamada química bioortogonal, un análogo de la química de conjugación, pero que se puede usar en sistemas vivos. El término ortogonal se usa en química orgánica para referirse a las reacciones químicas que afectan a un solo grupo funcional de un péptido o una proteína que tiene muchos grupos funcionales; las reacciones ortogonales son muy selectivas y solo afectan a un grupo, estando los demás grupos de las macromoléculas protegidos. La química bioortogonal logra una doble reacción ortogonal, es decir, dos reacciones que actúan de forma simultánea sobre dos grupos de una molécula, sin interferirse entre ellas, y además sin interferir con ninguno de los demás grupos funcionales de dicha molécula.

La flexibilidad y selectividad que permiten tanto la química clic como la química bioortogonal han convertido el trabajo de los galardonados en una herramienta estándar en muchas ramas de la ciencia. Se usan de forma habitual para el desarrollo de inhibidores de enzimas y ligandos de receptores, productos farmacéuticos (agentes anticancerígenos, antimicrobianos, etc.), herbicidas, fotoestabilizadores, moléculas para diagnóstico y detección, retardadores de corrosión, agentes abrillantadores, conjugados de biomacromoléculas, matrices de regeneración de tejidos, síntesis de polímeros, y para el estudio de muchísimos procesos biológicos complejos en las células vivas. Y solo he mencionado las aplicaciones que se destacan en la información Nobel, pues hay muchas más.

En resumen, muy pocos se habían atrevido predecir que Sharpless iba a recibir un segundo Premio Nobel; sin embargo, Bertozzi estaba en todas las quinielas (por ello predije y acerté que ganaría este año en mi pieza del domingo pasado, LCMF, 01 oct 2022). Al recibir Sharpless su segundo galardón era casi obligado que le acompañara Meldal. El trabajo de los químicos que se dedican a la síntesis tiene  un enorme impacto en toda la industria mundial; y cuando es síntesis orgánica también en sanidad. Muchos fármacos fabricados con la química bioortogonal de Bertozzi ya están en ensayos clínicos. Muchas vivas serán salvadas gracias al trabajo de estos galardonados con un merecido Premio Nobel.



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