La estructura tridimensional de la polimerasa de ARN del coronavirus SARS-CoV-2

Por Francisco R. Villatoro, el 18 marzo, 2020. Categoría(s): Biología • Bioquímica • Ciencia • Noticias • Química • Science • Virología ✎ 9

El ARN del coronavirus humano SARS-CoV-2 (LCMF, 25 ene 2020) codifica la poliproteína ORF1b que se escinde en varias proteínas relevantes en su replicación. Una de ellas es la polimerasa de ARN dependiente de ARN, llamada RdRp, o nsp12, clave en la catálisis de la síntesis del ARN del virus y diana de fármacos antivirales como remdesivir y sofosbuvir. Se acaba de publicar en bioRxiv la estructura tridimensional del complejo proteico nsp12-nsp7-nsp8; se ha obtenido por criomicroscopia electrónica (cryo-EM) con una resolución de 2.9 Å. Además de ayudar a entender cómo actúan remdesivir y sofosbuvir, se espera que permita desarrollar nuevos antivirales específicos contra COVID-19 que sean más eficaces.

Los seguidores de este blog sabéis que me apasiona la biología estructural y que me parecen impresionantes las reconstrucciones por cryo-EM. El artículo es Yan Gao, Liming Yan, …, Zihe Rao, «Structure of RNA-dependent RNA polymerase from 2019-nCoV, a major antiviral drug target,» bioRxiv preprint (16 Mar 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.16.993386. Seguro que se publicará en Nature Communications, como ya lo hizo el artículo sobre SARS-CoV, Robert N. Kirchdoerfer, Andrew B. Ward, «Structure of the SARS-CoV nsp12 polymerase bound to nsp7 and nsp8 co-factors,» Nature Communications 10: 2342 (28 May 2019), doi: https://doi.org/10.1038/s41467-019-10280-3.

[PS 17 abr 2020] El artículo se ha publicado en Science, en concreto, Yan Gao, Liming Yan, …, Zihe Rao, «Structure of the RNA-dependent RNA polymerase from COVID-19 virus,» Science, eabb7498 (10 Apr 2020), doi: https://doi.org/10.1126/science.abb7498. [/PS]

La estructura 3D del complejo proteico nsp12-nsp7-nsp8 del coronavirus humano SARS-CoV se publicó en Nature Communications en 2019. Comparte muchas semejanzas (estructuras conservadas) con la de SARS-CoV-2 (antes llamado 2019-nCoV). Pero las pocas diferencias son claves para el desarrollo de antivirales específicos contra COVID-19. Esta figura muestra las diferencias entre las secuencias de aminoácidos de la proteína nsp12 del nuevo coronavirus humano SARS-CoV-2 (2019-nCoV en la figura), el coronavirus humano SARS-CoV y el coronavirus de murciélagos RaTG13. Parecen pocas diferencias, pero son suficientes para que los antivirales más eficaces contra SARS no sean los más eficaces contra COVID-19.

La estructura tridimensional a escala atómica de la proteína nsp12 permite estudiar con todo lujo de detalles su interacción con antivirales. En esta figura se muestra las interacciones propuestas para remdesivir y sofosbuvir. Supongo que ya sabrás que tres hospitales españoles han iniciado ensayos con remdesivir contra el Covid-19 (Marta Riesgo, «España inicia ensayos con remdesivir para tratar el Covid-19. Remdesivir, de Gilead, se estudiará en pacientes con coronavirus en hospitales de País Vasco, Madrid y Barcelona», Gaceta Médica, 15 mar 2020). Todos esperamos que sean exitosos, como sugieron dos estudios previos, uno in vitro en China y otro in vivo con el primer paciente de Washington (Manli Wang, Ruiyuan Cao, …, Gengfu Xiao, «Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro,» Cell Research 30: 269-271 (04 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0; Michelle L. Holshue, Chas DeBolt, …, Satish K. Pillai, «First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States,» The New England Journal of Medicine (NEJM) 382:929-936 (05 Mar 2020), doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001191).

No soy experto en estas lides, así que no entraré en una discusión detallada de las diferencias entre las estructuras 3D de la polimerasa de ARN nsp12 de SARS-CoV y SARS-CoV-2. Los lectores interesados en dichos residuos pueden consultar el artículo en bioRxiv. Solo quiero resaltar que nsp12 es una diana excelente para el desarrollo de nuevas terapias antivirales. Ya se conocen varios fármacos que la inhiben que podrían formar parte de los cócteles antivirales que se acaben usando en la práctica clínica. Hay quien duda de que se logre una vacuna (que como muy pronto llegará a finales de 2020), pero lo que está claro es que mucho antes habrá tratamientos eficaces con antivirales, la gran esperanza para los infectados.



9 Comentarios

  1. Le pregunto a usted porque sé que le gustan los datos bien dados y critica el anumerismo, que es como debería ser. Qué opina del epidemiólogo John Ioannidis. El es muy crítico por cómo se están manejando las cifras ( ya de los telediarios ni hablamos). Cómo es posible que hasta hace apenas 3 meses en China detecten un nuevo virus y ahora resulta que está por todos produciendo Covid19. Es posible que este SARS- CoV- 2 y las demás cepas no lleven con nosotros un tiempo y es ahora cuando queremos buscarlo cuando lo encontramos? Es verosímil que la cepa de wuhan se haya diseminado tan rápido por el globo? Gracias Francis

    1. Isolar, en un mundo globalizado en el que en 24 horas puedes llegar a cualquier gran ciudad del mundo y en el que hay mucha gente viajando por trabajo y turismo por todas partes es perfectamente verosímil que ocurra. Ya ha ocurrido muchas veces en este siglo (aunque no haya producido pandemias que requieran las medidas de contención actuales) y seguirá ocurriendo. Ver una conspiración en cada esquina es cosa de paranoicos.

      Ioannidis se queja de que en la era del big data las autoridades sanitarias no dispongan de toda la información disponible y por tanto tengan que tomar decisiones con información incompleta; considera un fiasco el big data biosanitario. Pero a toro pasado siempre es fácil echarle la culpa a otro (la inteligencia de datos en este caso).

  2. Mi mensaje no iba con la intención de ver conspiraciones sino en la de compartir una curiosidad numérica-probabilística que es curiosa y a la que no se le dan respuesta. A mi me parece curioso que todos los países que tienen más comercio e intercambio de personas incluso el propio país de China no tengan más contagiados cuando hasta en el último estado de USA ya hay alguien infectado( y no precisamente en ciudades). Claro, la duda surge en si es la misma cepa, son muchas más o lleva ya con nosotros un tiempo y se detectó en wuhan una de ellas (que no se descubrió). Pienso que hay que ser críticos desde todos los ángulos, eso no significa rebatir la pandemia ni mucho menos o las recomendaciones (Ioannidis es muy crítico con los números de la OMS no yo) lo siento si a dado esa impresión.Gracias Francis

    1. Isalar, se ha secuenciado el «genoma completo» (ARN) de más de 2600 coronavirus de muestras de pacientes (a fecha de hoy, 2 de abril de 2020, puedes consultarlos en https://www.gisaid.org/epiflu-applications/next-hcov-19-app/ ). La reconstrucción del árbol filogenético a partir de las mutaciones de nucleótidos (SNPs) encontradas en dichos genomas, una a una, demuestra que todas parten de un ancestro común, un coronavirus que se secuenció en Wuhan en diciembre de 2019. Todas ellas. No hay ninguna prueba de que hubiera más cepas en diciembre de 2019 (la probabilidad de que las hubiera es extremadamente pequeña y se puede aproximar por cero).

  3. Quería dejar escrito que se ha lanzado el proyecto de covid-19 en la aplicación folding@home para entiendo, ya que sé muy poco o nada de biología, simular el pliegue de proteínas asociadas al virus covid-19. Es una iniciativa de la comunidad que creo que puede ayudar a encontrar un vector de ataque a este virus tan feroz. Todo el que pueda participar por favor que lo haga.

  4. Hola Francis
    Es posible en un futuro cercano hacer PCR en un kit? o tener kit para detectar coronavirus no anticuerpos sino el arn en algo muy pequeño con presicion del 99%? hay algo que este cerca de esto algun grupo de investigacion o con otra tecnologia que no sea pcr, ?

    1. Benjamin, no sé mucho de instrumentación bioquímica, pero me consta de que ya hay tests portátiles (que caben en una mano) para hacer la PCR; no sé si también para hacer la RT-PCR, que requiere más etapas. El problema de los tests del coronavirus es que usan cebadores (primers), pequeños trozos del genoma del coronavirus, y que como está mutando (como todos los virus de ARN), hay que actualizar los cebadores.

      Hay muchas otras tecnologías para detectar coronavirus, pero la más eficaz, barata y rápida son los llamados tests rápidos que detectan anticuerpos (también los hay que detectan proteínas del coronavirus). Estos tests tardan pocos minutos en dar un resultado (la PCR tarda algo menos de una hora, pero la RT-PCR tarda varias horas) y hay muchas empresas que los fabrican.

  5. Excelente explicación! Admiro como escribes todo de forma más sencilla, justo estaba buscando material para explicar a un grupo de estudiantes ya que se me dificulta la divulgación a personas que no son del área. Gracias.

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