El anticuerpo monoclonal humano S309 contra SARS-CoV también neutraliza a SARS-CoV-2

Por Francisco R. Villatoro, el 19 mayo, 2020. Categoría(s): Bioquímica • Ciencia • Medicina • Nature • Noticias • Science • Virología ✎ 14

Los betacoronavirus SARS-CoV (SARS) y SARS-CoV-2 (COVID-19) son los únicos sarbecovirus conocidos. La gran semejanza entre sus proteínas espiculares sugiere que los anticuerpos monoclonales de supervivientes del SARS podrían ser útiles contra la COVID-19. Se publica en Nature el primer éxito en esta línea, in vitro, el anticuerpo monoclonal S309 extraído de un superviviente del SARS en 2003 neutraliza la proteína espicular del SARS-CoV-2. Solo o en cóctel con S304 conduce a un tratamiento prometedor como profilaxis contra personas de alto riesgo o como terapia para casos severos. Como aún no se han realizado estudios clínicos, debemos ser muy cautos y no ofrecer falsas esperanzas. Hasta que no se publiquen los resultados de dichos estudios, los resultados in vitro deben quedar en cuarentena.

El artículo llamó mi atención cuando apareció en bioRxiv el 10 de abril de 2020, pues como sabéis me encantan los artículos que presentan imágenes obtenidas por criomicroscopia electrónica. La versión del artículo publicado en Nature el 18 de mayo de 2020 presenta pocos cambios, salvo un título más llamativo. Tras la publicación de «la estructura 3D de la glicoproteína espicular del coronavirus SARS-CoV-2», LCMF, 24 feb 2020, era de esperar que los anticuerpos humanos contra el SARS fueran útiles contra la COVID-19. De hecho, ya se publicó el primer candidato, «CR3022, un anticuerpo contra SARS muy prometedor contra COVID-19», LCMF, 03 abr 2020; por desgracia, solo actuaba contra las proteínas espiculares con al menos dos conformaciones abiertas (recuerda que la espícula es un trímero), lo que penalizaba su actividad neutralizante contra el nuevo coronavirus. El anticuerpo S309 es capaz de actuar contra una proteína espicular con una sola conformación abierta, lo que favorece su actividad neutralizante.

El artículo es Dora Pinto, Young-Jun Park, …, Davide Corti, «Cross-neutralization of SARS-CoV-2 by a human monoclonal SARS-CoV antibody,» Nature (18 May 2020), doi: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2349-y, que se apareció como preprint «Structural and functional analysis of a potent sarbecovirus neutralizing antibody,» bioRxiv, 10 Apr 2020, doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.07.023903. Por cierto, en la línea de estudio de los anticuerpos que neutralizan sarbecovirus recomiendo el reciente preprint de Anna Z. Wec, Daniel Wrapp, …, Laura M. Walker, «Broad sarbecovirus neutralizing antibodies define a key site of vulnerability on the SARS-CoV-2 spike protein,» bioRxiv, 16 May 2020, doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.15.096511.

La proteína espicular S de los sarbecovirus es un trímero; cada uno de sus monómeros puede tener dos estados, llamados cerrado (closed) y abierto (open). La unión del coronavirus con la célula huésped se realiza solo en el estado abierto (las imágenes con criomicroscopia electrónica muestran trímeros con una conformación abierta y con dos conformaciones abiertas, pero no me consta que se hayan observado con tres conformaciones abiertas). El sitio de unión al receptor de la proteína S en conformación abierta con la proteína humana ECA2 (en inglés, ACE2) es muy semejante entre los sarbecovirus SARS-CoV y SARS-CoV-2; sin embargo, la imagen por criomicroscopia electrónica («Cómo se une el coronavirus SARS-CoV-2 al receptor ACE2 de la célula huésped», LCMF, 31 mar 2020), indica que la unión con ACE2 es más fuerte y efectiva para SARS-CoV-2. A pesar de esta pequeña diferencia, a priori, los anticuerpos humanos contra el síndrome SARS que bloquean esta unión son un buen candidato contra la enfermedad COVID-19.

Esta tabla resume todos los anticuerpos humanos que se han usado en este estudio (extraída del preprint en bioRxiv, pues ha sido simplificada en el artículo de Nature). Se han extraído a partir de un único paciente que superó el SARS en 2003, aunque en muestras de sangre fechadas en 2004, 2006 y 2013. La mayoría de estos anticuerpos bloquea un sitio de unión entre la proteína S del coronavirus y la proteína ECA2 humana. Por ejemplo, los anticuerpos S230, S227 y S110 bloquean el llamado sitio I; los anticuerpos S315 y S214 los sitios II y III, respectivamente, y el S304 ambos sitios II y III a la vez; los anticuerpos S309, S109 y S303 bloquean el sitio IV; etc. Para una discusión detallada recomiendo la lectura del artículo.

Por cierto, se ha estudiado si estos anticuerpos neutralizan también otros betacoronavirus, como los merbecovirus (en concreto, MERS-CoV) y los embevirus (en concreto, HCoV-OC43). Los resultados indican que no lo hacen. Este resultado es interesante porque se ha planteado como hipótesis que los niños superan la COVID-19 sin síntomas porque su sistema inmune aún retiene la memoria de resfriados recientes, como los provocados por el betacoronavirus HCoV-OC43 y al alfacoronavirus HCoV-229E. Por supuesto, no se puede descartar que otros anticuerpos monoclonales no estudiados sean responsables de dicha inmunidad potencial a varios coronavirus humanos.

El más neutralizante contra SARS-CoV-2 entre todos los anticuerpos estudiados es S309. Aún así, parece una buena idea usar un cóctel de dos anticuerpos; se han probado las combinaciones S309 y S315 (bloquear los sitios II y IV), y S309 y S304 (bloquear los sitios II, III y IV), siendo esta última la combinación más neutralizante (como muestra la parte de abajo de la figura que abre esta pieza). Así que los estudios in vitro apuntan al uso terapéutico de S309 y de un cóctel S309+S304. De nuevo, repito, habrá que esperar a las conclusiones de los estudios in vivo y a los estudios clínicos. La esperanza no debe cegarnos.

Personalmente, lo que más me interesa es el mecanismo de unión y bloqueo de los anticuerpos. Esta figura ilustra la reconstrucción mediante criomicroscopia electrónica de la unión del anticuerpo S309 al sitio de unión al receptor de la proteína espicular en conformación abierta. Así se puede conocer exactamente qué residuos (aminoácidos) están involucrados en el bloqueo y cuantificar su poder neutralizante. Quizás estos estudios permitan un futuro diseño de anticuerpos monoclonales a medida, que se puedan sintetizar de forma artificial, siendo capaces de neutralizar de forma simultánea varios sitios de unión con mayor actividad neutralizante. Sin lugar a dudas es un proceso más lento que usar anticuerpos extraídos de pacientes, pero mi sesgo hacia la bioinformática me lleva a soñar con que esta línea de investigación es más prometedora a largo plazo.

En resumen, un trabajo muy interesante y prometedor que no debe confundir al lector deseoso de buenas noticias. Aún queda mucho trabajo de investigación y muchos ensayos clínicos para que el anticuerpo humano S309, o el cóctel S309+S304, logre ser una terapia efectiva contra la COVID-19, si lo logra algún día. A pesar de ello, debemos congratularnos por los avances firmes y continuos que se están realizando gracias a la ingente labor investigadora contra la COVID-19.



14 Comentarios

  1. Francis
    Cuando vemos una imagen de una proteina por ejemplo de la capside del coronavirus en realidad es como que vibra a que se debe eso? y como es posible hacer remedios o anticuerpos si se mueve?

        1. Juan, en dicho vídeo se exagera hasta el extremo el efecto del soluto (agua) sobre la glicoproteína espicula; se suele decir que la glicoproteína es como un cristal porque es muy rígida. Por supuesto, el agua, que tiene una masa de unos 18 dalton, golpea por doquier a la proteína espicular, que tiene unos 180 kilodalton (diez mil veces más masa). Pero ese sutil movimiento está muy exagerado en el vídeo. El movimiento está tan exagerado para ayudar a quienes ven la molécula en un entorno de realidad virtual; la idea es que pueden inferir lugares donde se puedan acoplar otras moléculas (para eso se ha desarrollado la animación).

          Imagina que estuvieras en una piscina de bolas de plástico (como las que hay en lugares de juego para niños), pero con pelotas muy pequeñas, de unos 7 gramos cada una, y que tu pesaras 70 kg. ¿Te moverías como se ve en el vídeo? ¿Serías capaz de mantenerte más o menos inmóvil en la piscina? ¿Te sería imposible mantener quietos los dedos de las manos, o las orejas, por culpa de los golpes de las bolitas que te rodean? Pues lo mismo le pasa a la proteína.

          Estos vídeos son muy atractivos, pero no deben ser sacados de contexto.

          Saludos
          Francis

    1. Joana, no entiendo tu pregunta. Deberías consultar con tu médico si tienes dudas sobre medicamentos o vacunas, pero te resumo brevemente: la neomicina es un antibiótico que se usa para combatir bacterias de la piel; en la vacuna triple vírica inyectable se usa la neomicina para evitar una infección durante el pinchazo; las personas alérgicas a la neomicina deben solicitar la vacuna con otro antibiótico, como la kanamicina, o bien solicitar la vacuna triple vírica oral.

      Consulta con tu médico tus dudas sobre medicamentos y vacunas.

      Francis

    1. Juan, en las imágenes de criomicroscopia electrónica lo que se ven imágenes a escala atómica de muchas copias de la proteína cristalizada con diferentes orientaciones (normalmente, miles de copias); mediante software de análisis se reconstruye la posición y orientación espacial de cada uno de los aminoácidos de la proteína (a escala atómica) de la parte exterior de la proteína. Como se conoce su estructura primaria (listado de aminoácidos), se puede reconstruir también, aunque con menor precisión la posición y orientación de todos los aminoácidos del interior de la proteína, no visibles en las imágenes cryoEM.

      Una manera de representar la estructura tridimensional de una proteína (la llamada estructura terciaria) se basa en su estructura secundaria, es decir, separando las secuencias de aminoácidos en hélices alfa (las «cintas» en forma de espiral o muelle) y en hojas/láminas beta (las «cintas» rectas con poca curvatura); también hay otras estructuras que se representan como «hilos». La representación 3D de la estructura secundaria (las «cintas» y los «hilos») permite ver el interior de la proteína; aunque se trata de una reconstrucción a partir de las imágenes cryo-EM, que solo ven los átomos del exterior, esta representación «semitransparente» basada en la estructura secundaria es muy útil para entender el interior de la proteína y para comparar proteínas entre sí.

      Busca en la wikipedia o en la scholarpedia las definiciones precisas de estos conceptos, si quieres profundizar en ellos.

  2. No entendí nada del artículo. ¿Puedes pasarlo en limpio para los legos en la materia? La otra pregunta ¿cuándo estará lista la vacuna para comprarla?

    1. No se sabe cuándo estará lista la primera vacuna para comprarla, pero no será antes del verano de 2021, tampoco se sabe cuál será su eficacia y quizás solo inmunice durante un tiempo corto, obligando a usar otras vacunas más tarde. Una vacuna que te inmunice durante tres años solo podrá ser comercializada dentro de tres años, cuando se haya verificado que logra dicho objetivo.

    1. No se sabe. Parece que muchos (no se sabe si todos) adquieren cierta inmunidad (no se sabe cuánta) durante cierto tiempo (no se sabe cuánto). Por comparación con otros coronavirus humanos se espera que los que padezcan la enfermedad de forma severa adquieran inmunidad entre uno y tres años; pero para los leves y asintomáticos podría ser mucho menos, incluso menos de un año.

      Para saber si la inmunidad dura un año, hay que esperar un año y comprobarlo, así que hasta dentro de un año no lo podemos saber. Quien diga lo contrario está especulando.

    1. Luis, ¿sabes lo que es un anticuerpo monoclonal (mAbd)? ¿Para qué necesitas la “composición” (secuencia de aminoácidos) de un mAbd? ¿También necesitas la estructura secundaria y la terciaria? Esta última aún no se ha publicado; para S309 aparecerá como PDB 6WS6 https://pdbj.org/status-search?pdbid=6ws6 cuando los autores del artículo lo autoricen (supongo que cuando el artículo aceptado en Nature se publique en las próximas semanas).

      Normalmente, con un mAbd basta conocer las secuencias variables de los dominios que se unen al receptor; la HCDR3 para S309 es ARDYTRGAWFGESLIGGFDN y para S304 es ARGDSSGYYYYFDY, y la LCDR3 para S309 es QQHDTSLT y para S304 es QQSYVSPTYT (como indica tabla que aparece en mi pieza).

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