Nueva polémica con un artículo publicado en PNAS por la puerta trasera

Por Francisco R. Villatoro, el 9 mayo, 2021. Categoría(s): Bibliometría • Biología • Ciencia • Noticias • Personajes • Science • Virología ✎ 9

Hay dos maneras de publicar artículos científicos en la prestigiosa revista PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, es decir, las Actas de la Academia Nacional de Ciencias, NAS por sus siglas). Por un lado, la vía habitual en cualquier revista científica, el envío del manuscrito al comité editorial de la revista para su revisión por pares; estos artículos se marcan como «Edited by» con el nombre del miembro del comité editorial que gestionó el proceso editorial. Y por otro lado, la vía exclusiva para académicos, artículos que se marcan como «Contributed by» con el nombre del académico, que debe ser el autor para correspondencia (corresponding author). El problema de esta vía alternativa es que introduce un sesgo en el proceso editorial; la revisión por pares que debería ser independiente y rigurosa resulta más laxa para las contribuciones; de hecho, en PNAS lo saben y, para curarse en salud, suelen publicar los nombres de los revisores (en aras a una transparencia que garantice cierto rigor).

La vía exclusiva para académicos de la NAS ha cambiado mucho en este siglo. Ahora mismo todo miembro de la academia puede contribuir (contribute) con hasta dos artículos al año; antes de 2003 no había límite y algunos académicos llegaron a contribuir hasta 30 artículos en un año; pero se puso un límite máximo de cuatro artículos hasta 2013, que luego se redujo a los dos actuales. Por cierto, hasta julio de 2009 había otra vía de publicación, llamada Track One, por la que cualquier investigador (que no fuera académico) podía comunicar (communicate) un artículo a través un académico, quien gestionaba personalmente la revisión por pares; se consideraba una puerta trasera para publicar en PNAS, pues el académico podía prescindir de la revisión por pares si lo consideraba oportuno. En aquella época alrededor del 10 % de todos los artículos en PNAS se publicaban por esta vía («Cierran la puerta trasera para publicar en la prestigiosa revista PNAS», LCMF, 10 sep 2009). Los últimos artículos en aprovechar esta puerta trasera fueron muy polémicos («Un artículo polémico genera polémica: ciencia, ficción o ciencia ficción en la revista PNAS», LCMF, 05 nov 2009); incluso alguno acabó no siendo publicado («Lo siento, Margulis, el artículo sobre la evolución más polémico del año no aparecerá publicado en PNAS», LCMF, 05 oct 2009).

Hoy en día las polémicas se centran en las contribuciones de los académicos. Ya no es posible evitar la revisión por pares en PNAS (Submissions Contributed by NAS Members), pero los académicos aún tienen ventajas: el académico recomienda dos revisores para su artículo, justificando su elección, y elige al editor que gestionará su contribución. Como los académicos son científicos muy prestigiosos, el editor seleccionado puede sufrir el sesgo de autoridad y aceptar la justificación de dichos revisores; así, en muchos casos, el académico selecciona revisores «amigos» que le garantizan una revisión por pares laxa. Mucha gente considera que esta revisión por pares sesgada permite colar artículos que de otra manera sería difícil que se publicaran en PNAS.

Quizás debo aclarar que la NAS tiene unos 2400 académicos estadounidenses y unos 500 internacionales, entre los que unos 160 han obtenido un Premio Nobel. El pasado 26 de abril de 2021 se anunciaron 120 nuevos académicos (59 mujeres). Llegar a ser académico de la NAS se considera un gran galardón que solo alcanzan los científicos más reputados (algo parecido a ser académico de la Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales de España). Hasta donde me consta solo ha habido diez académicos españoles en la NAS: Adolfo García-Sastre, Ginés Morata, José Luis Arsuaga, Mariano Barbacid, Antonio García- Bellido, Francisco Guinea, Ramón Margalef, Andreu Mas-Colell, Severo Ochoa y Margarita Salas; aunque hay alguno más con doble nacionalidad, como Joan Massagué.

Si estás leyendo esto, a estas alturas ya sabrás que un prestigioso miembro de la NAS ha contribuido un artículo en PNAS relacionado con el coronavirus SARS-CoV-2 que ha generado una fuerte polémica: Rudolf Jaenisch (wikipedia), pionero en transgénesis (que desde 2010 es firme candidato al Premio Nobel). Jaenisch es miembro de la NAS desde 2003 y decidió contribuir su artículo en PNAS. Como revisores sugirió al prestigioso Anton Berns, quien realizó en 1973 su postdoctorado en el grupo de Jaenisch, y a la prestigiosa Anna Marie Skalka, quien colaboró en 1974 con Jaenisch en ratones transgénicos. El editor aceptó a dichos revisores, sin notar que la recomendación estaba sesgada. La mayoría de quienes han leído el artículo de Jaenisch consideran que la revisión de Berns y Skalka ha sido laxa. Así se ha publicado el polémico artículo de Liguo Zhang, Alexsia Richards, …, Rudolf Jaenisch, «Reverse-transcribed SARS-CoV-2 RNA can integrate into the genome of cultured human cells and can be expressed in patient-derived tissues,» PNAS 118: e2105968118 (25 May 2021), doi: https://doi.org/10.1073/pnas.2105968118, bioRxiv preprint (13 Dec 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.12.12.422516.

Por cierto, Jaenisch ha comentado que envió el artículo en diciembre de 2020 a una revista científica (no ha aclarado a cuál, pero podría ser Cell) y lo subió al servidor de preprints bioRxiv. El artículo fue rechazado en la revista. Según afirma, decidió incorporar las sugerencias de los revisores, así como las de algunos comentarios críticos en bioRxiv, y volverlo a enviar a otra revista. Por supuesto, como ya imaginarás, ni corto ni perezoso, decidió enviarlo a PNAS por la vía exclusiva para académicos recomendando a dos revisores «amigos». No tengo ninguna duda de que sabía que esta opción era ventajosa. El artículo fue aceptado y se publicó online a finales de abril. Sus comentarios los he leído en Jon Cohen, «Further evidence supports controversial claim that SARS-CoV-2 genes can integrate with human DNA,» Science (06 May 2021), doi: https://doi.org/10.1126/science.abj3287. La verdad es que Jaenisch, a sus 79 años, está por encima del bien y del mal; la polémica asociada a este artículo no afectará en nada a su carrera investigadora. Aún así este tipo de asuntos no me gustan.

Al grano, ¿por qué ha sido tan polémico el artículo de Jaenisch en PNAS? El revuelo se inició en diciembre de 2020 cuando se publicó el preprint en bioRxiv (Jaenisch considera que fue un error enviarlo a bioRxiv). El problema es que su artículo coincidió con la llegada de las primeras vacunas. Como afirma que el ARN del coronavirus SARS-CoV-2 se puede retrotranscribir e insertar en el ADN de un cromosoma humano fue esgrimido por los antivacunas como baza a su favor. Según muchos antivacunas, si el coronavirus puede hacerlo, entonces las vacunas también pueden modificar el ADN humano. Esta afirmación de los antivacunas no tiene sentido para las vacunas que vehiculan ARN mensajero de la proteína espicular o la propia proteína. Además, se sabe que es falsa para las vacunas que usan adenovirus para vehicular el ADN de la proteína espicular; la razón por la que se usan adenovirus desde hace 50 años es porque no contienen la maquinaria enzimática necesaria para integrarse en el ADN humano. La afirmación de los antivacunas es falsa de toda falsedad.

El foco mediático en el artículo de Jaenisch por los antivacunas llevó a muchos expertos a realizar un escrutinio detallado de su metodología, resultados y conclusiones. Como resultado se identificaron ciertos problemas que generaron un gran revuelo en redes sociales. Su preprint acumuló más de 50 comentarios críticos en bioRxiv, algo poco habitual. En opinión de la mayoría de expertos las conclusiones del artículo no estaban apoyadas por las pruebas aportadas en el preprint; se requerían experimentos adicionales. El propio Jaenisch confiesa a Cohen que sabía que eran necesarios y que siguió realizando experimentos durante la revisión por pares para incorporarlos en la versión final del artículo. El problema es que los expertos afirman que los nuevos resultados siguen siendo insuficientes; el artículo publicado en PNAS sigue adoleciendo de los mismos problemas que el preprint.

Yo no soy experto en este tema y debo confesarte que la primera vez que leí el preprint en diciembre de 2020 me pareció convincente; sin embargo, al leer los comentarios de los expertos en redes sociales comprendí que me cegaba el prestigio de Jaenisch. ¿Qué es lo que afirma el artículo en PNAS? Que el ARN del SARS-CoV-2 se puede transcribir en ADN mediante retrotransposones LINE-1 que codifican la transcriptasa inversa (alrededor del 17 % del genoma humano contiene transposones). Esas secuencias de ADN viral subgenómicas se pueden integrar en el ADN de la célula infectada de un paciente (el equipo de Jaenisch observó secuencias de la proteína N y del extremo 3′ del ARN viral, que es rico en adeninas múltiples, lo habitual con LINE-1). Estas secuencias se pueden transcribir desde el ADN humano dando lugar a ARN quimérico que puede dar positivo en las pruebas de PCR de tejidos de estos pacientes meses después de superar la infección.

Los expertos en retrotransposones saben que los análisis bioinformáticas de las secuencias de ARN transcritos en cultivos celulares a los que se añaden vectores que sobreexpresan LINE-1 suelen producir muchos falsos positivos (quimeras putativas de ARN). Hay varias metodologías experimentales para verificar que las quimeras virales observadas se encuentran insertadas en el genoma de las células; pero según los expertos el equipo de Jaenisch no ha tenido tiempo de usarlas en los pocos meses que mediaron entre las críticas y la publicación en PNAS. Por ello, se considera que el artículo ofrece pruebas dudosas de una afirmación extraordinaria. Más aún, sus resultados no han podido ser reproducidos de forma independiente (Bingyu Yan, Srishti Chakravorty, …, Majid Kazemian, «Host-virus chimeric events in SARS-CoV2 infected cells are infrequent and artifactual,» bioRxiv (19 Feb 2021), doi: https://doi.org/10.1101/2021.02.17.431704).

En resumen, todo apunta a que las prisas por publicar y la posibilidad de hacerlo gracias a una revisión por pares laxa fueron la causa de que el prestigioso Jaenisch publicara un controvertido artículo en PNAS. Las contribuciones de académicos son una polémica vía de publicación en PNAS que quizás tienen sus días contados. Auguro que no falta mucho tiempo para que acabe desapareciendo, como ya ocurrió con la vía Track One. El prestigio de PNAS y de la propia NAS así lo requiere.



9 Comentarios

  1. No creo que sea yo el único que haya tenido una vivencia tipo «déjà vu» al conocer el artículo que se comenta en esta entrega. Muy al principio de la pandemia un equipo hindú publicó un artículo, que fue retractado en pocos días, en el que afirmaban que el ARN del SarsCoV2 contenía inserciones del virus del VIH, lo que generó una polémica de tintes conspirativos a la que se sumó el mismísimo Luc Montagnier colocandose, creo recordar, en una posición favorable.
    Y en una línea similar tendente a romper pardigmas que se creían sólidos, hace unos días otro artículo ha causado revuelo al afirmar que la Covid19 sería más una enfermedad vascular que pulmonar, relacionable directamente con el daño endotelial causado por la proteína S del coronavirus – Yuyang Lei et al, «SARS-CoV-2 Spike Protein Impairs Endothelial Function via Downregulation of ACE 2», Circulation Research. 2021;128:1323–1326. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.121.318902-.
    Parece evidente que, cuando hay algunos indicios para pensar que la pandemia muestra tímidas señales de estar en vías de empezar a remitir, con la importante excepción de India y algún otro lugar, hay científicos empeñados en mantener altas la expectativas que alimenten opciones a contracorriente de lo que se conoce ya bastante bien sobre el virus.
    Es posible que en este aparente bucle de retorno al pasado quizá haya más intereses narcisistas y comerciales, tratando de mantener polémicas y dudas que se venden bien, que estrictos intereses sana y puramente científicos.
    Saludos.

    1. La ciencia progresa en gran medida gracias a los «intereses narcisistas». Cuando un científico se enamora de una hipótesis y se identifica con ella al cien por cien, ese mismo enamoramiento le impulsa a trabajar más intensamente para demostrar que «su» amada hipótesis es mejor que cualquiera de las hipótesis alternativas. La parte negativa son los sesgos inherentes a todo enamoramiento. Y precisamente para evitar esos sesgos convendría que PNAS deje de tener «dos varas de medir» y empiece a aplicar el mismo rasero a todos sus artículos independientemente de quién sea su autor.

      1. Estoy de acuerdo en que la investigación se contamina fácilmente por una especie de síndrome de apego emocional a las propias creaciones, pero dudo que esa suerte de enamoramiento suponga un motivo de progresión en la labor científica. Más bien, es todo lo contrario. Constituye una rémora que dificulta el avance. Núnca podré olvidar la disputa entre Camilo Golgi, defensor a ultranza de la teoría reticularista del tejido nervioso, y Santiago Ramón y Cajal, que apoyaba que las neuronas eran células bien separadas unas de otras, sólo unidas por contactos de lo que más tarde se llamarían sinapsis. Pues bien, creo recordar que en la entrega del Nobel de Medicina de 1906, en los discursos petinentes, Golgi todavía sostuvo que la razón estaba de su parte, ignorando la evidencia de las aportaciones de Cajal. Enamorarse ofusca y en ciencia no debería estar permitido, sobre todo para aquéllos temperamentos incapaces de salir de sus confortables constructos mentales.

    2. La cuestión no es si se rompen paradigmas establecidos o no, lo que se debe desmontar o demostrar falso es el estudio en cuestión, si no es así entonces, aunque parezca mentira, lo que se debe poner en tela de juicio es «lo establecido».
      Vamos a ver: parece que con la tesis vascular se refiere al estudio del Instituto Salk, pues bien, no hay problema ¿se ha refutado el estudio? Es todo lo que se debe comprobar y que agradecería se me indicase a fin de tener información fiable sobre este tema.

      Saludos

      1. El estudio del que tratamos es metodológicamente muy complejo. Supongo que ya lo ha leído y se ha hecho una composición de lugar acerca de lo que pretende demostrar. Personalmente me siento incapaz de analizarlo críticamente, dado que mi formación es limitada.
        En una primera valoración deduzco que la proteína S del SarsCoV2, incorporada a la envoltura de un pseudovirus, es capaz de generar al principio una neumonitis en un modelo animal, y, en un segundo paso, de forma aislada, lesionar el endoltelio vacular a través de un daño mitocondrial que conduce a ciertos desajustes en el metabolismo energético celular.
        Lo que sucede es que en la Covid-19 actúa un virus completo y viable, no un pseudovirus incapaz de replicarse. Que la proteína S tenga las propiedades deletéreas para los endotelios que el trabajo propugna, es un buen hallazgo, pero no invalida lo que conocíamos hasta ahora. La endotelitis y los fenómenos tromboembólicos en la Covid-19 son bien conocidos desde el principio. La implicación precisa de la proteína S y los complejos mecanismos fisiopatológicos que este artículo defiende como subyacentes a la patogenia vascular de esta infección no cambian, en lo sustancial, el paradigma que veníamos manejando.
        Pero como conclusión quiero dejar claro que yo no soy quién para refutar ni apoyar este trabajo. Espero que lectores más capacitados que yo aporten más claridad al respecto.
        Saludos.

        1. Gracias por su aclaración y deseos de aportar conocimiento.
          Esperemos que al final los investigadores y equipos competentes nos saquen de todas nuestras dudas; creo que ahora mismo debería ser una de las metas prioritarias de todas estas investigaciones.

          Saludos

  2. Francis: Mi humilde aplauso (y de pie) por tus artículos….
    Hay cosas que me son increíbles y se me escapan a mi lógica, y no me refiero al virus…

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